酒精使用障碍（AUD）影响着全球约4亿人，是癌症、心血管疾病、肝病和中风等严重疾病的主要原因。除了这些身体上的影响之外，AUD还严重破坏了对学习、记忆和适应性至关重要的大脑功能——认知灵活性的关键要素。

现在，德克萨斯农工大学医学院的研究人员对长期饮酒如何改变大脑信号通路有了新的认识，特别关注它是如何损害认知灵活性的。他们的研究结果最近发表在《科学进展》杂志上，证明了胆碱能中间神经元（CINs）在这一过程中的重要作用。

Zhenbo Huang博士是Jun Wang博士实验室的副研究员，他和他的同事们已经证明，酒精通过改变释放乙酰胆碱（一种关键的神经递质）的cins专用神经元的突发暂停放电模式，破坏了大脑的适应能力。CINs是大脑纹状体的关键看门人，通过调节多巴胺信号影响奖励驱动的学习和动机。

“多巴胺神经元驱动大脑的奖励系统，而CINs充当守门人，过滤激活这些神经元的刺激，”德克萨斯农工大学医学院副教授Jun Wang说。

使用先进的工具，如光遗传学，利用光来控制细胞，研究人员发现，在慢性酒精暴露的动物模型中，与没有慢性酒精暴露的模型相比，刺激CINs会产生改变的放电模式。通常情况下，CINs以“突发-暂停”模式启动：快速爆发的活动之后是暂停，这对于学习新行为和适应变化至关重要。然而，在酒精暴露的模型中，这种放电模式被明显破坏，停顿时间更短、更弱，损害了关键的学习过程，如反向学习。

“逆向学习是认知灵活性的基石，当规则或环境发生变化时，它允许个体忘记行为——这一过程严重依赖于乙酰胆碱信号。”

通过结合光遗传学（利用光来控制CIN的活性）和纤维光度法（利用基因工程生物传感器来检测受试者执行任务时乙酰胆碱的实时释放），研究小组发现了不同CIN放电阶段的不同作用。“爆发”阶段，增加CINs的乙酰胆碱释放，有助于“灭绝学习”——旧的行为被遗忘。另一方面，“暂停”阶段导致CINs释放的乙酰胆碱下降，这对逆向学习至关重要，在逆向学习中，新行为取代过时的行为。

这项开创性的研究揭示了酒精是如何破坏这些机制的，为AUD的更广泛影响提供了新的见解。重要的是，研究结果提出了解决与AUD相关的认知障碍的潜在治疗靶点。

“CINs的爆发和暂停动态对行为适应性至关重要，这项研究强调了它们的独特作用，并为探索类似机制如何影响成瘾以外的疾病，包括衰老和神经退行性疾病，奠定了基础。”

Wang团队继续探索CIN动态如何影响大脑健康，旨在将他们的发现转化为各种脑部疾病的创新治疗方法。他们的研究是由国家酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)/NIH资助的