常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是多囊肾病中最常见的一种,可导致肾脏肿大,并最终丧失功能。这种疾病影响着全球1200多万人,许多患者到60多岁时需要进行透析或肾移植。

麻省理工学院和耶鲁大学医学院的研究人员近日发现,一种最初作为癌症药物开发的化合物有望治疗ADPKD。这种药物的作用原理是利用肾脏囊肿细胞易受氧化应激影响的特性。

他们利用两种小鼠疾病模型研究后发现,这种药物能显著缩小肾囊肿,而不会伤害健康的肾脏细胞。这项研究成果于2024年1月19日发表在《美国科学院院刊》(PNAS)杂志上。

麻省理工学院生物工程与化学系的John Essigmann教授、耶鲁大学医学院助理教授Sorin Fedeles、耶鲁大学医学院医学与遗传学教授Stefan Somlo以及麻省理工学院的Bogdan Fedeles是这篇论文的通讯作者。

应激下的细胞

显性遗传的PKD往往进展缓慢。患者通常在30多岁时确诊,直到60多岁时肾功能才会严重受损。美国FDA批准用于治疗这种疾病的唯一一种药物是托伐普坦(tolvaptan),它能减缓囊肿的生长,但副作用包括尿频和可能的肝损伤。

Essigmann教授的实验室一开始并没有打算研究 PKD。大约25年前,麻省理工学院的科学家Robert Croy设计出一些化合物,包含DNA分子损伤剂-苯胺氮芥(aniline mustard),这种化合物可以诱导癌细胞死亡。他也是这项新研究的作者之一。

2000年代中期,当时还是Essigmann实验室研究生的Bogdan Fedeles与Croy等人发现,除了破坏DNA外,这些化合物还能通过干扰线粒体诱导氧化应激。由于代谢异常,肿瘤细胞已经处于氧化应激状态。在用这些称为11beta的化合物处理它们时,额外的干扰有助于杀死细胞。

Bogdan Fedeles之后与他的兄弟、研究多囊肾病的Sorin Fedeles进行了交流。两人推断这些化合物可能也是治疗肾囊肿的好帮手。当时,对ADPKD的研究表明,由于代谢异常,肾囊肿细胞也会出现氧化应激,这与癌细胞的代谢类似。

11beta复合物的作用原理是破坏线粒体产生ATP以及辅助因子NADPH的能力,NADPH可以作为抗氧化剂来帮助细胞中和自由基。肿瘤细胞和肾囊肿细胞由于受到氧化应激的影响,往往会产生更多的自由基。在用11beta化合物处理这些细胞时,额外的氧化应激(包括NADPH的进一步消耗)会将细胞推向死亡边缘。

"一点点的氧化应激是没有问题的,但囊肿细胞对氧化应激的耐受阈值很低。正常细胞在处理时能够存活下来,而囊肿细胞则会因为超过阈值而死亡,”Essigmann说。

收缩的囊肿

研究人员利用两种不同的ADPKD小鼠模型表明,二氯-11beta可以显著缩小肾囊肿的大小,并改善肾功能。

他们还合成了二氯-11beta的"无害"版本,这种化合物不具有直接破坏DNA的能力,用于人体可能更安全。他们在PKD早期发病模型中测试了这种化合物,发现它与二氯-11beta一样有效。

在所有实验中,健康的肾脏细胞似乎都没有受到治疗的影响。研究人员称,这是因为健康细胞能够承受氧化应激的少量增加,而患病细胞则不同,它们极易受到任何干扰的影响。除了恢复肾功能外,治疗还能改善ADPKD的其他临床特征;与对照组相比,治疗组小鼠的炎症和纤维化标志物下降。

研究结果还表明,对患者来说,每隔几个月甚至每年使用一次11beta化合物治疗,可大大延缓疾病的进展,从而不再需要持续使用托伐普坦等负担较重的疗法。

Sorin Fedeles表示:"根据我们对囊肿生长模式的了解,理论上可以通过脉冲方式治疗患者——一年一次,甚至更少,这可以对肾脏大小和肾功能产生有意义的影响。”

目前,研究人员希望对二氯-11beta进行进一步的测试,并开发出更大规模生产这种化合物的方法。他们还计划探索有望成为PKD候选药物的相关化合物。


提问-留言

Please enter your name.sad
Please enter a comment.

Sign up for D.C. Diagnosis
newsletter

A weekly insider's guide to the politics and policies of health care.