癫痫作为一种常见的神经系统疾病，其核心特征不仅是反复发作的癫痫发作（seizures），还包括严重影响患者生活质量的认知功能障碍。传统抗癫痫治疗主要针对癫痫发作本身，但对认知障碍的改善效果有限。近年来，越来越多的证据表明，发作间期癫痫样放电（interictal epileptiform discharges, IEDs）可能在认知障碍中扮演重要角色。IEDs是癫痫患者在发作间期出现的异常脑电活动，它们不仅存在于癫痫发作的起源区域，还可能扩散到其他脑区，形成广泛的异常神经网络。特别值得注意的是，在非快速眼动（NREM）睡眠期间，IEDs会与生理性睡眠纺锤波（spindles, SPI）发生异常耦合，这种病理性的IED-SPI耦合被认为会干扰正常的记忆巩固过程。然而，IEDs如何促进癫痫网络的扩展，以及靶向干预IED-SPI耦合能否改善癫痫相关认知障碍，这些问题尚未得到充分解答。
针对这一科学问题，来自哥伦比亚大学和加州大学欧文分校的研究团队在《Nature Neuroscience》上发表了一项创新性研究。研究人员通过建立海马点燃（hippocampal kindling）大鼠模型，结合先进的闭环电刺激技术，系统研究了IEDs如何导致癫痫网络扩展和认知障碍，并开发了一种靶向干预策略。研究发现，海马IEDs通过诱导前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）产生病理性振荡耦合和过度同步化的神经活动，最终促使mPFC形成独立的IEDs病灶。在人类难治性局灶性癫痫患者中，研究人员也观察到了类似的IED-SPI耦合与独立IED病灶形成之间的关系。更重要的是，研究人员设计了一种海马IED触发的闭环mPFC电刺激（closed-loop, CL）方案，成功阻断了这种病理过程，不仅防止了癫痫网络的扩展，还改善了大鼠的长期空间记忆表现。
研究采用了多项关键技术方法：1）海马点燃大鼠模型模拟人类局灶性癫痫进展；2）多通道在体电生理记录同步监测海马和mPFC的局部场电位（LFP）和单神经元活动；3）实时IED检测和闭环电刺激系统；4）人类难治性癫痫患者的颅内脑电（iEEG）分析；5）空间记忆行为学测试（cheeseboard maze）。
研究人员首先通过海马点燃建立进展性局灶性癫痫模型。随着点燃进程，海马IEDs发生率早期快速增加，而mPFC的IEDs（包括独立于海马IEDs的mPFC IEDs）则延迟出现并逐渐增多。在人类癫痫患者中，研究人员也发现临床确定的IED病灶中，有0-64%的IEDs独立于癫痫发作起始区的IEDs。通过人工诱导海马IEDs（a-IEDHC）的实验进一步证实，持续的海马IED输入足以使正常大鼠的mPFC产生独立IEDs。
研究发现，海马IEDs会重置mPFC慢波振荡（slow oscillation, SO）相位并诱导精确时间锁定的纺锤波。随着癫痫进展，这种IED-SPI耦合强度逐渐减弱，同时mPFC神经元对海马IEDs的反应性降低。值得注意的是，mPFC对海马IEDs的反应性与独立mPFC IEDs发生率呈显著负相关。在人类患者中，研究人员也发现IED-SPI耦合强度与独立IEDs发生率之间存在类似的负相关关系。
通过分析mPFC单神经元活动，研究人员发现海马IEDs会诱导mPFC产生比生理状态更强烈的"UP"状态（增加神经元放电）和更深的"DOWN"状态（抑制神经元放电）。约22.5%的mPFC神经元同时对海马IEDs和独立mPFC IEDs表现出放电率调制，这些神经元可能是连接两种病理活动的关键。
研究人员设计了一种海马IED触发的闭环mPFC高斯波电刺激方案。该刺激能有效消除IED-SPI耦合，减少mPFC神经元群体放电。长期应用该干预的动物（CL组）与仅点燃组（kindled-only）和假刺激组（sham）相比，mPFC IEDs发生率显著降低，mPFC局部场电位的癫痫样特性（epileptogenicity）增加也被阻止。
在空间记忆测试中，CL组大鼠在整个点燃过程中保持了基线水平的记忆表现，而kindled-only和sham组则表现出早期和进行性的记忆功能下降。这表明靶向干预IED-SPI耦合不仅能阻止癫痫网络扩展，还能保护认知功能。
这项研究的重要意义在于首次阐明了IED-SPI耦合在癫痫网络扩展和认知障碍中的关键作用，并开发了一种针对性的闭环神经调控策略。研究揭示了海马IEDs通过诱导皮层病理性振荡和过度同步化活动，最终促使皮层形成独立IED病灶的机制。在转化医学方面，研究提出的闭环电刺激方案具有较高的临床转化潜力，为治疗癫痫及其认知共病提供了新思路。这种靶向干预网络水平异常活动而非单纯抑制癫痫发作的策略，代表了一种治疗理念的创新。未来研究可以进一步优化刺激参数，探索在人类患者中的应用效果，并研究该干预对其他认知功能的影响。此外，研究发现的生物标志物（如IED-SPI耦合强度）可能有助于癫痫进展和认知障碍的风险评估。这项研究为理解癫痫网络动态变化及其与认知功能的关系提供了重要见解，也为开发更精准的神经调控疗法奠定了基础。
