结合并激活GLP-1和GIP激素受体的药物在治疗肥胖和糖尿病方面是有效的。令人惊讶的是，目前正在开发的活性物质不仅可以激活GIP受体（激动剂），还可以阻断它（拮抗剂）。它们对体重也有积极的影响。来自Helmholtz Munich、德国糖尿病研究中心（DZD）和Ludwig-Maximilians-Universit（LMU）的一个研究小组现在发现，GIPR的激动作用和拮抗作用通过不同的机制来减少体重和食物摄入量。这些新发现可能为更有针对性的治疗肥胖的药物铺平道路。
GIP受体的激动剂和拮抗剂通过大脑中的各种机制影响体重和食物摄入量。来自慕尼黑亥姆霍兹的DZD科学家Timo m
肠促胰岛素也作用于中枢神经系统
背景：肠道激素（肠促胰岛素）如GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）在调节血糖水平和能量代谢中发挥重要作用。摄入后，它们在肠道中释放，并具有多种作用。根据血糖水平的不同，它们会促进胰腺释放胰岛素——这种机制被称为肠促胰岛素效应。同时，GLP-1抑制胰高血糖素的释放，胰高血糖素是一种提高血糖水平的激素。
此外，GLP-1减缓胃排空，从而减少进食后血糖的升高。这两种激素对中枢神经系统也有影响——GLP-1通过大脑中特定的饱腹感中枢减少饥饿感。GIP似乎还通过其他神经通路影响食欲和食物摄入。
激动剂和协同激动剂帮助你减肥
事实上，GLP-1激动剂如semaglutide有助于减肥已经得到了很好的科学研究。如果额外刺激GIP受体，甚至可以达到更强的效果——例如用替西肽，它同时激活两个受体（多激动剂）。令人惊讶的是：阻断GIP受体的药物，即GIPR拮抗剂，与GLP-1激动剂联合使用也能减肥。
先前的研究表明，GIPR激动剂在大脑中独立于GLP-1受体起作用。为了实现这一目标，他们使用了释放抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA）的神经元（GABA能神经元）。然而，以前并不清楚GIPR拮抗剂如何发挥其作用。
GIPR激动剂和拮抗剂如何减轻体重
在他们的研究中，研究人员使用转基因小鼠，其中gaba能神经元中的GIP受体被特异性地失活。此外，他们还对野生型小鼠进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。他们想要找出大脑中GIPR激动剂和拮抗剂影响能量代谢的方式和位置。
“我们的研究表明，尽管GIPR激动剂和拮抗剂都能导致体重减轻和食物摄入量减少，但它们是通过完全不同的独立机制实现的。我们的工作解释了GIPR激动剂和拮抗剂是如何在大脑中发挥作用来调节能量代谢的。”
只有当脑gaba能神经元中的GIPR信号完整时，GIPR激动剂才有可能发挥作用。
“然而，对于GIPR拮抗剂，该信号不起作用，相反，以下情况适用：GIPR拮抗剂的作用主要取决于GLP-1R信号的功能传递，而GIPR激动剂的作用则不是，”Robert Gutgesell说，他是该出版物的第一作者之一。
单细胞分析提供了额外的信息：只有GIPR拮抗剂——而不是激动剂——在后脑中激活与GLP-1受体相似的信号通路。后脑被认为是控制食欲和能量平衡的重要控制中心。
“我们的数据最终解决了生物医学研究中的一个谜，尽管这两类活性药物的效果相似，但它们作用于大脑中完全不同的部位——GLP-1受体的关键作用是特异性地发挥GIPR拮抗剂的作用。”这项新发现可能会为更有针对性地开发针对大脑GIP系统的药物铺平道路。
GIPR agonism and antagonism decrease body weight and food intake via different mechanisms in male mice
