胰腺癌以其致命性而闻名，是常见癌症中五年生存率最低的癌症之一。这种疾病令人沮丧的不良预后有几个驱动因素，这项新研究的重点是胰腺肿瘤周围的基质——许多胰腺肿瘤被胶原蛋白和其他组织的致密基质包围，就像恶性堡垒外面有一圈抵御治疗的有效屏障，能保护它们不受免疫细胞和免疫疗法的影响。
具体一点来说，胰腺导管腺癌 (PDAC，最常见和最致命的胰腺癌类型之一) 癌细胞特异性产生异常致癌胶原蛋白，与整合素 α3β1 受体结合，并激活下游粘着斑激酶 (FAK)、蛋白激酶 B (AKT) 和丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 信号通路，促进免疫抑制和肿瘤增殖，并限制临床癌症免疫疗法的反应率。
根据威斯康星大学麦迪逊分校的一组研究人员最新发表的研究结果，利用细菌渗透到癌症强化物中并传递这些药物可能有助于治疗胰腺癌。以下是文章要点:
肿瘤胶原蛋白是一道坚实的屏障:
这个屏障是胶原蛋白、结缔组织、促进纤维化的蛋白质和其他细胞的集合。最近的研究突显了这种屏障在抵抗免疫疗法(通过刺激或抑制患者免疫系统的治疗方法，比如免疫检查点抑制剂)中的作用。
通过分析患者肿瘤样本，威斯康星大学麦迪逊分校的研究小组发现了一种特定类型的胶原蛋白，称为致癌胶原蛋白，确实是免疫疗法治疗的障碍。
威斯康星大学麦迪逊分校药学院助理教授Quanyin Hu说:“如果我们想用免疫疗法治疗这些胰腺癌，这个由免疫抑制细胞、胶原蛋白和其他细胞组成的真正致密的细胞外基质是一个关键问题。”胡与威斯康星大学麦迪逊分校外科学系的胰腺外科医生兼助理教授 Sean Ronnekleiv-Kelly合作领导了这项研究。
以细菌为基础的浸润：胡是以工程细胞作为潜在疗法或药物输送载体领域的专家。在今年4月发表在《Med》期刊上的这项研究中，胡的实验室应用了一种既能穿透坚韧的胶原蛋白屏障，又能提供免疫治疗“纳米药物”的细菌。
研究小组选择了一种具有在人体中安全使用记录的益生菌——大肠杆菌菌株 Nissle 1917 (ECN)，利用其已知对低氧环境(如肿瘤)具有亲和力而作为药物输送载体，设计了一种将纳米药物与细菌“偶联”的方案，借助细菌穿透肿瘤的细胞外基质 (ECM)将药物输送到肿瘤内部。
胡和他的同事们设计了“蛋白质笼子”，里面装有一对药物——一种可以分解胶原蛋白，另一种是抗癌免疫检查点抑制剂：PD-L1抗体——并将它们附着在大肠杆菌细胞上
”大肠杆菌有很强的运动性，它可以自己移动，并且它积极地针对低氧环境，如肿瘤，”“我们发现它能够深入肿瘤部位输送药物。”
他们还证明，胰腺导管腺癌微环境中的活性氧（ROS）触发胶原酶释放，降解致癌胶原并阻断整合素α3β1-FAK信号通路，从而克服免疫抑制并与抗PD-L1免疫治疗产生协同作用。
该方法在动物模型中显示出希望:威斯康星大学麦迪逊分校的研究小组在胰腺导管腺癌(PDAC)的小鼠模型中测试了基于大肠杆菌的递送系统，胰腺导管腺癌是最常见和最致命的胰腺癌形式，是该研究的重点。
与接受其他治疗的小鼠相比，接受这种细菌治疗的小鼠肿瘤生长延迟，存活时间明显更长。
死后分析也表明，携带纳米药物的肿瘤治疗大肠杆菌在所有治疗中抗癌免疫细胞的浸润量最大。
“目前，胰腺导管腺癌的治疗选择非常有限，我希望这种治疗方法最终能改善患者的生存和预后。”
虽然这种治疗方法显示出治疗胰腺癌和其他具有坚硬胶原蛋白屏障的恶性肿瘤的希望，但胡的团队正在努力改进和简化动物模型，潜在的临床试验仍需要一段时间。
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