2018年英国的研究人员报告了首个对头孢曲松有耐药性、并对阿奇霉素(当时的一线联合治疗方案)有高度耐药性的淋病奈瑟菌菌株。该多重耐药分离株来自一名三种抗生素治疗失败的患者——这名患者接受了头孢曲松和强力霉素，随后又接受了大观霉素治疗，直到第四种抗生素，静脉注射厄他培南，才最终清除了患者的感染。 Paul Adamson医学博士说：“它引起了所有主要新闻媒体的关注，”“每个人都在谈论这件事。”

2023年1月，马萨诸塞州公共卫生部门宣布他们已经检测到一种新型淋病菌株，对包括头孢曲松在内的头孢菌素等5种抗生素的敏感性降低。尽管这是美国首次发现这种多重耐药菌株，但卫生部门指出，此前在亚洲和英国也发现过这种菌株。加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院专门研究性传播感染(STIs)的Adamson说，这“可能意味着它的数量更多，但我们只是没有发现它。”

在美国疾病控制与预防中心(CDC) 2019年抗生素耐药性威胁报告中的18种细菌和真菌中，淋病奈瑟菌被列为最高级别的“紧急威胁”，其他还包括艰难梭菌在内的5种微生物。

淋病奈瑟菌是世界范围内引起细菌性性传播感染的第二大常见原因，在过去的一个世纪中，该病原体已“破解”了青霉素类、四环素类、氟喹诺酮类药物(包括环丙沙星)、大环内酯类药物(包括阿奇霉素)和口服头孢克肟等头孢菌素并产生了耐药性。它似乎比对付它的药更聪明。在美国，美国疾病控制与预防中心(CDC)的一线治疗建议只有一条：肌肉注射头孢曲松，初始剂量为125毫克，然后是250毫克，到2020年，是500毫克。在中国、日本、英国和更广泛的欧洲等地，治疗淋病的头孢曲松建议剂量已升至1g，突破了肌内注射的极限。

去年夏天，在芝加哥举行的性传播疾病和艾滋病世界大会上，Adamson的初步数据显示，参加越南艾滋病毒暴露前预防项目的19名淋病感染者中有2人对头孢曲松产生耐药性，占10%左右。他说，10%在美国被认为是“很多”，即使在脆弱人群中，头孢曲松的耐药率也保持在1%以下。在中国和柬埔寨，最近的监测发现耐药性分别为8%和38%。

对头孢曲松和阿奇霉素高度耐药、再加上对以前使用的一线抗生素耐药，多重耐药淋病菌株的增加使其获得了超级淋病的称号。

“人们谈论军备竞赛，”哈佛大学陈曾氏公共卫生学院(Harvard T.H. Chan School of Public Health)研究病原体进化和传播的内科科学家、医学博士兼博士Yonatan Grad说。“这不是一个单一事件的问题。这是一个持续存在的问题。对于淋病来说，这已经成为一个越来越严重的问题。”

随着耐多药淋病在世界各地变得更加普遍，改善监测、诊断和预防的努力正在加强，同时也在讨论如何最好地引入有希望的研究性治疗。例如，世界卫生组织(WHO)正在实施一项全球行动计划，以控制淋病奈瑟菌的抗微生物药物耐药性。

淋病的症状包括疼痛、分泌物和出血——尽管许多病例，特别是喉咙感染是无症状的。如果不及时治疗，淋病会导致严重的并发症，如盆腔炎、异位妊娠、男性和女性不孕、艾滋病毒/艾滋病风险增加、血液感染扩散到关节和身体其他部位，以及出生时感染淋病的婴儿失明。

世卫组织报告说，到2020年，世界各地发生了8200万新的淋病感染，大多数在非洲和西太平洋世卫组织区域。根据美国疾病预防控制中心最新的性传播感染监测数据，美国卫生当局在2022年记录了近65万例淋病病例，比2018年增加了11%。根据美国疾病控制与预防中心的淋球菌分离监测项目(GISP)的数据，2022年美国近一半的感染至少对一种抗生素具有耐药性。该项目每月分析全国性传染病诊所的前几十例淋病病例的标本。

PCR检测耐药性突变 指导用药

如果临床医生事先了解每个淋病患者的药物敏感性，他们就可以在多种抗生素中进行选择，而不是立即转向头孢曲松。这将使细菌的选择压力多样化。通过这样做，“也许我们可以延长头孢曲松的临床使用寿命，减缓耐药性的出现和传播。”

以环丙沙星为例。这种抗生素在20世纪90年代和21世纪初被广泛使用，但氟喹诺酮类药物耐药性的上升迫使疾病预防控制中心在2007年停止推荐环丙沙星治疗淋病。GISP的数据显示，今天，美国近一半的淋球菌感染对环丙沙星具有耐药性。但这也意味着大约一半的人仍然对这种老药敏感。对环丙沙星的耐药性源于单点突变，这种突变可以通过20年前开发的聚合酶链反应(PCR)测定法可靠地检测到。

2000年代，医学博士、公共卫生硕士Jeff Klausner在旧金山公共卫生部担任副卫生官员，在那里他和同事们创造了PCR检测方法，并在患者的尿液样本上进行了测试，这些患者的样本被分析为疾病预防控制中心监测工作的一部分，下一步是看测试是否可以指导治疗。但Klausner在接受采访时说，由于没有制药公司的赞助或其他资金来源，这项试验陷入了困境。

Klausner离开旧金山，花了几年时间领导疾病预防控制中心在南非的艾滋病毒/艾滋病和结核病项目，并于2011年成为加州大学洛杉矶分校的教授。经过多次拨款申请，他和他的同事们得以在美国国立卫生研究院(NIH)的资助下进行了PCR检测的临床试验。该研究于2021年发表，结果显示，106名患者口服单剂量500毫克环丙沙星的疗效为100%，试验预测这些患者对该药物敏感。这说明在美国，许多淋球菌感染仍然对口服环丙沙星有反应，而这些感染可以通过简单的检测来识别，“我们宁愿提供一种安全、单一、易于服用的药丸”，而不是肌肉注射头孢曲松。此外，使用药片可以更容易地给患者的伴侣额外的剂量。“性病管理的一个基本原则是你不能只治疗病人，”他说。“你必须同样治疗他们最近的伴侣。”今天，像网站TellYourPartner.org这样的数字工具允许患者匿名发送短信，通知性接触者潜在的性传播感染风险，并提供一个寻找免费诊所进行检测的链接。

根据制造商SpeeDx的说法，环丙沙星敏感性的分子测试在澳大利亚和欧洲是常规使用的。但是这种测试在美国仍然不受欢迎，因为没有一种测试得到美国食品和药物管理局(FDA)的批准。“市场并不存在，因为疾病预防控制中心不推荐，但疾病预防控制中心不推荐，因为没有可用的检测。”在美国，至少有两家私人商业实验室提供性传播感染药物敏感性测试。然而，没有FDA的批准，实验室不能销售这种测试。“没有人真正知道它们是否可用。”

这种情况可能很快就会改变。在国家过敏和传染病研究所(NIAID)抗生素耐药性领导小组的支持下，Klausner和康奈尔大学的内科科学家Michael Satlin医学博士正在与杜克临床研究所合作，计划进行至少4种PCR检测的临床试验，旨在检测淋病和检测药物敏感性。Klausner说，让多家制造商合作进行同一项研究“本身就非常罕见”。每家制造商将把环丙沙星敏感性PCR检测整合到其现有的淋病检测系统中。他说:“我们的目标是让每一种淋病检测都能检测出耐药性。”该团队计划在今年秋天启动这项研究，并在明年年初向FDA提交数据。“希望到2025年底能有获批的产品。”

湾区生物技术公司Visby Medical的类似努力也得到了波士顿大学领导的非营利组织“抗抗生素耐药细菌生物制药加速器”(CARB-X)的资助。今年2月，CARB-X宣布将授予Visby高达180万美元的资金，用于开发一种便携式快速PCR检测方法，以检测淋病和环丙沙星的敏感性。

但是，即使现有的抗生素可以更明智地使用，历史表明，这些治疗方法总有一天会在与淋病奈瑟菌的军备竞赛中失利。

新方法

20多年前，一种治疗淋病的一流抗生素达托霉素获得了FDA的批准。两种正在研究的口服抗菌剂，gepotidacin 和 zoliflodacin，预计将很快打破这一困境。这两种药物部分是在美国联邦政府资助下开发的，在最近的三期试验中取得了令人鼓舞的结果。这两种抗菌剂与环丙沙星靶向相同的细胞机制:在细胞分裂过程中解开DNA的细菌酶。但它们与旧抗生素结合的酶不同，这增加了淋病奈瑟菌对它们产生耐药性可能需要更长时间的希望。

去年11月有消息称，对930名泌尿生殖器淋病患者给予单剂量3克口服zoliflodacin混悬剂，效果与全球标准治疗方案(500毫克肌肉注射头孢曲松加1克口服阿奇霉素)相当。总部位于瑞士日内瓦的非营利组织全球抗生素研究与发展伙伴关系(GARDP)和总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的Innoviva Specialty Therapeutics (Innoviva的子公司)联合赞助了这项研究，并在一份新闻稿中宣布了这项三期研究的数据。

最近，今年2月，GSK宣布了一项涉及约600名泌尿生殖器淋病患者的三期试验的结果。两片3g口服gepotidacin片的效果至少与头孢曲松-阿奇霉素联合用药一样好。

虽然迫切需要新的淋病治疗方法，但Adamson说，预期的批准会在追求利润的商业制造商和希望节省使用药物的公共卫生当局之间造成紧张关系，“因为正如我们所看到的，淋球菌对接触到的每一种抗生素都产生耐药性。”

为此，去年哈佛大学的Grad博士和他的同事发表了一项模型研究，评估了如何部署一种假设的新型淋病药物，以最大限度地延长其临床寿命。是否应该推迟使用一种新的抗生素，直到看到对当前使用的药物产生某种阈值的耐药性? 是否应该立即引入它，给临床医生更多的治疗选择? 或者新旧药物应该联合使用?

在现有药物达到一定的耐药阈值之前推迟使用一种新的抗生素被证明是表现最差的策略。“至少需要考虑替代方案，比如更早地引入这种药物，或者与现有药物一起使用。”

鉴于监测耐药性的资金有限，抗生素管理变得尤为重要。CDC发言人Rachel Wingard说，随着淋病病例的增加，CDC一直在维持国家监测工作，其性传播感染预防预算在近20年里没有变化。

预防

预防也是一个主要重点，但最近关于暴露后预防的发现喜忧参半。DoxyPEP研究的中期数据看起来很有希望。在无套性行为后72小时内口服200毫克多西环素可使参与者感染包括淋病在内的3种性传播感染的总体风险降低66%。然而，今年4月公布的完整数据却不那么乐观。性行为后服用强力霉素可显著降低衣原体和梅毒的发病率，但对淋病的疗效不佳，仅能阻止三分之一的病例。

迫切需要一种淋病疫苗，以实现世卫组织到2030年将新发感染减少90%的宏伟目标。目前正在进行预防淋病的B型脑膜炎疫苗Bexsero的2期试验，以及GSK的一种研究性淋病疫苗的1期和2期试验。今年早些时候，CARB-X宣布将资助开发荷兰的一种候选淋病疫苗。

与此同时，马萨诸塞州公共卫生部的Hsu称，他们去年发现的多重耐药菌株是“对临床医生和公共卫生官员的一个警告，要扩大临床意识、监测和实验室检测”——需要做出努力，“在开发出新的治疗方法或疫苗之前，推迟极端耐药淋病的到来”。“临床医学和公共卫生必须密切合作，才能在这一领域有所作为。”

doi: 10.1001 / jama.2023.15355