研究结果从根本上改变了科学家对脆性X染色体综合征发育起源的理解，并提出了一种治疗因功能障碍而受损的脑细胞的潜在方法。
脆性X信使核糖核蛋白1（FMRP）缺乏会导致脆性X综合征（FXS），这是一种自闭症谱系障碍。被称为线粒体的能量制造细胞器在细胞内产生能量，但在患有脆性X综合征的人的神经元中却没有发挥应有的作用。FMRP在产前人类大脑发育中的作用仍不清楚。
威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员已经确定了一种与线粒体功能障碍有关的蛋白质和基因，以及一种潜在的治疗方法。文章展示了FMRP对人类和猕猴产前大脑发育的重要性。人类胎儿皮层切片中的FMRP缺乏神经元和FXS患者干细胞衍生的神经元都表现出线粒体功能障碍和过度兴奋。
通过多元组学分析，这篇报道确定了人类神经元中的FMRP结合mRNA和FMRP相互作用蛋白，并揭示了FMRP在调节人类产前发育必需基因中的先前未知作用。证明FMRP与CNOT1的相互作用维持了受体激活的C激酶1（RACK1）的水平，这是FMRP的特定物种目标。RACK1的遗传减少会导致线粒体功能障碍和过度兴奋，类似于FXS神经元。最后，增强线粒体功能可以挽救产前发育中FMRP缺乏的皮层神经元的缺陷，证明了靶向线粒体功能障碍作为潜在的治疗方法。
这项研究表明，FMRP在产前皮层发育过程中发挥着关键作用，特别是对于线粒体的功能。通过与CNOT1相互作用，FMRP调节着RACK1的水平，这是一个特定于人类的目标基因。这项研究的发现为理解FXS的发病机制提供了新的线索，并可能为开发新的治疗方法提供基础。
特定物种的FMRP对RACK1的调节对产前皮层发育至关重要
这项研究由四名博士后——Minjie Shen、Carissa Sirois、Yu (Kristy) Guo和Meng Li领导，他们在威斯康星大学麦迪逊分校威斯曼中心神经科学教授和神经发育疾病研究员Xinyu Zhao的实验室工作，发现FMRP调节一种名为RACK1的基因来促进线粒体功能。通过使用一种增强线粒体功能的药物，他们能够拯救因缺乏FMRP而受损的脑细胞。患有FXS的人可能会出现发育迟缓——在预期年龄不会坐、不会走或不会说话——以及轻度到重度的智力障碍、学习障碍以及社交和行为问题。大约一半的人还被诊断为自闭症谱系障碍。
Zhao在之前的研究中发现，模仿FXS的FMRP缺陷小鼠的线粒体更小，更不健康。深入研究后，他们还发现FMRP调节与线粒体分裂融合有关的基因，线粒体融合成更大形状的过程是为了为细胞产生更多的能量。
在这项研究中，研究人员培养了从诱导多能干细胞中培养出来的被称为神经元的脑细胞。由于干细胞来自患有FXS的人，研究人员可以在细胞水平上研究这种疾病的发展，确定人类细胞中的线粒体是否经历了与小鼠相似的问题。“事实上，我们发现人类神经元也有碎片化的(更小的)线粒体，在人类神经元中，这是一种双重缺陷。不仅仅是裂变融合，还可能在线粒体的产生中，”Zhao说。
他们还发现，来自FXS患者的神经元中的线粒体较少，而在模拟FXS的小鼠的神经元中没有发现这一点。尽管人们早就知道FMRP与FXS密切相关，但这项新发现明确了该蛋白在FXS早期发展中的作用。FXS的症状在婴儿出生后很久就会出现。许多婴儿在表现出发育缓慢、自闭症特征或发育缺陷之前，似乎发育正常。患有FXS的儿童通常在三岁或更大的时候被诊断出来。这意味着许多科学家一直认为FMRP对出生后的成熟状态更重要。
FMRP是一种调节信使RNA使用的蛋白质，信使RNA是DNA的一种工作拷贝，用于产生细胞内发生的蛋白质。研究人员发现，许多与FMRP相互作用的mRNA链与自闭症有关，这为FXS和自闭症谱系障碍之间提供了分子联系。出乎意料的是，许多FMRP结合的mRNA是由被归类为必需基因的基因表达的，这些基因在产前发育期间非常忙碌，但在出生后活性较低。
Zhao说:“这意味着FMRP在产前发育中有一个我们以前没有真正考虑过的功能。我们发现FMRP也调节产前发育的事实非常有趣，实际上表明我们在脆性X综合征中看到的一些影响已经在产前发育中发生了。”
其中一个重要基因是RACK1，首次被发现在FXS中起作用。
“当RACK1在脆性X神经元中较低时，线粒体就会受到影响，神经元就会表现出线粒体缺陷和过度兴奋性，就像未成熟的神经元一样。但当我们重新引入RACK1时，我们可以拯救它，”Zhao说。
研究人员利用来自患有FXS的个体的培养神经元来筛选药物，发现了一种名为来氟米特的药物，可以纠正线粒体缺陷。治疗改善了线粒体功能，降低了神经元的过度兴奋性。
接下来，Zhao想对线粒体功能障碍进行详细的生化分析，并找出哪些关键蛋白质在fxs影响的神经元中较少存在。她还致力于更好地了解RACK1和来氟米特是如何挽救线粒体功能的。
参考:“Species-specific FMRP regulation of RACK1 is critical for prenatal cortical development” by Minjie Shen, Carissa L. Sirois, Yu Guo, Meng Li, Qiping Dong, Natasha M. Méndez-Albelo, Yu Gao, Saniya Khullar, Lee Kissel, Soraya O. Sandoval, Natalie E. Wolkoff, Sabrina X. Huang, Zhiyan Xu, Jonathan E. Bryan, Amaya M. Contractor, Tomer Korabelnikov, Ian A. Glass, Dan Doherty, Jon E. Levine, André M.M. Sousa, Qiang Chang, Anita Bhattacharyya, Daifeng Wang, Donna M. Werling and Xinyu Zhao, 10 October 2023,Neuron.
