一项新研究发现，部分局灶性癫痫病例可以追溯到大脑中的嵌合突变，这种突变是由母体减数分裂过程中1号染色体1q臂上的拷贝数改变引起的。令人惊讶的是，其他组织类型会在胚胎发育阶段对这些突变进行修复，这与在发育阶段出现的体细胞嵌合突变形成鲜明对比。

这篇题为“Post-zygotic rescue of meiotic errors causes brain mosaicism and focal epilepsy”的论文于10月23日发表在《Nature Genetics》杂志上。全美儿童医院和俄亥俄州立大学的Tracy Bedrosian以及北卡罗来纳大学教堂山分校的Erin Heinzen是本文的共同通讯作者。

大约三分之一的癫痫患儿会出现耐药性发作，这极大地影响了他们的生活质量、安全和发育。“我们的目标是研究耐药性癫痫的遗传原因，以便在未来的研究能够开发出更有效的治疗方法，”Tracy Bedrosian博士说。

研究人员从196例局灶性癫痫和脑畸形患者入手，重点研究了6例接受癫痫手术的儿科患者，年龄在2个月到7个月之间。这些患儿具有婴儿痉挛、早发性癫痫、神经发育迟缓和皮质发育不良等共同症状。

他们对大脑、血液和口腔样本进行外显子组测序、荧光原位杂交和单细胞全基因组测序，随后开展了结构分析，包括光学基因组图谱绘制和长读长测序。与正常组织相比，脑组织中的一些细胞（包括星形胶质细胞）携带额外的1q染色体拷贝。血液细胞和口腔细胞中则没有任何携带额外拷贝的细胞。

值得注意的是，研究人员还发现携带额外1q的星形胶质细胞表现出不同的基因表达特征和组织病理学差异，比如透明包涵体。这一证据支持癫痫患者的1q染色体增益与星形胶质细胞包涵体之间存在关联。

“从实际的角度来看，在局灶性癫痫的神经外科病例中，我们看到了某些组织病理学迹象，即透明的星形细胞包涵体，我们怀疑潜在的遗传病因是1q染色体增益，”Bedrosian博士说，他也是俄亥俄州立大学医学院的儿科助理教授。

令人惊讶的是，1q染色体增益在某些患者中是遗传的。分析显示，在6名患者中，有5名患者的额外染色体拷贝来自母亲，也就是说，它们是因卵子形成的减数分裂过程中的错误而出现的。在胚胎或胎儿发育期间，大多数组织（血液和口腔）的细胞修复机制纠正了这一错误，但并非所有脑细胞都如此。

这项研究的第一作者、基因组医学研究所的首席研究员Katherine Miller博士指出了这一发现的独特性。“我们能够对母亲的血液进行遗传分析，然后确认额外的染色体物质实际上是遗传的，这表明体细胞嵌合是由一种复杂的遗传现象引起的，”她说。

通常情况下，嵌合现象被认为是胎儿发育过程中遗传物质变化的结果。然而，这些数据证明了大脑染色体嵌合体的另一种机制——拷贝数的增加是由于减数分裂错误而遗传的。在胎儿发育过程中，这些拷贝数的增加在其他细胞系中被纠正，因此在血液和口腔细胞中检测不到。

“认识到嵌合体的减数分裂起源对于遗传咨询和复发风险也很重要，”Bedrosian博士说。“如果染色体增益发生在其他组织中，患者可能面临更高的癌症风险。此外，母亲未来的怀孕也可能受到影响。”