麦克马斯特大学的研究人员发现，亨廷顿病患者体内突变的蛋白质不能像预期的那样修复DNA，从而影响了脑细胞自愈的能力。
这项研究于2024年9月27日发表在《PNAS》上，发现亨廷顿蛋白有助于产生对修复DNA损伤很重要的特殊分子。这些分子被称为聚[ADP-核糖](PAR)，聚集在受损的DNA周围，像一张网一样，吸引修复过程所需的所有因素。
然而，在患有亨廷顿病的人群中，研究发现这种蛋白质的突变版本不能正常工作，不能刺激PAR的产生，最终导致DNA修复效果降低。这项研究建立在麦克马斯特大学逃学实验室的研究人员于2018年发表的一项发现的基础上，该发现首次详细介绍了亨廷顿蛋白参与DNA修复的过程。
该研究的主要作者、麦克马斯特大学研究助理Tamara Maiuri说:“我们研究了亨廷顿病患者脊髓液中的PAR水平，并预计由于DNA损伤水平较高，PAR水平会更高，但我们实际上发现了相反的情况。这一水平要低得多，不仅在亨廷顿病样本中如此，在携带该基因但尚未表现出外部症状的人群中也是如此。”
这是一个出乎意料的发现，因为研究人员之前发现，PAR水平在帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等其他神经退行性疾病患者中升高。
亨廷顿病是一种影响大脑并导致神经细胞逐渐退化的遗传性疾病。对于父母患有亨廷顿病的孩子来说，他们有50%的机会遗传这种基因。
这一发现与癌症研究有着独特的联系。该研究的资深作者、麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系教授Ray Truant说，有一种叫做PARP抑制剂的药物可以阻止PAR的产生，这种药物被用于癌症治疗。
Truant说，这也许可以解释一个长期存在的观察，即亨廷顿病基因携带者患癌症的几率明显较低，并可能通过避免早期癌症，在人类群体中赋予一种进化优势。
“其中一个暗示是，已经在临床试验中的新的降低亨廷顿蛋白水平的药物可能在亨廷顿病以外的癌症中有用途。基于论文中的发现，我们正在与麦克马斯特大学癌症研究发现中心的Sheila Singh实验室合作，进一步调查其潜力，”Truant说。
研究人员表示，未来的研究应该着眼于不同类别的FDA批准的PARP1抑制剂药物，因为它们可能不仅对亨廷顿病有希望，而且对神经退行性疾病也有希望。
伦敦大学学院、约翰霍普金斯大学和多伦多大学的研究人员协助了这项研究。新的麦克马斯特高级光学显微镜中心也被用来用PAR链对亨廷顿蛋白进行成像，让研究人员更仔细地观察这些分子如何相互作用。
