9月30日，国际期刊Cellular & Molecular Immunology在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所章海兵课题组题为“MLKL-mediated endothelial necroptosis drives vascular damage and mortality in systemic inflammatory response syndrome”的最新研究成果。该研究揭示了在全身炎症反应综合征（SIRS）的病理进程中，血管内皮细胞（ECs）的程序性坏死介导了血管内皮完整性的破坏及血管损伤，最终诱导了多器官衰竭及个体死亡，为SIRS患者的治疗提供了新的药物靶标及理论依据。
细胞因子的过度分泌会引发危及生命的全身炎症反应综合征，也表现为败血症或细胞因子风暴。全球每年有近5000万SIRS患者，且因SIRS死亡的人数居高不下。在2019冠状病毒大流行期间，过度的细胞因子风暴也是导致重症患者死亡的关键因素之一。尽管已进行长达30多年的研究，SIRS诱导多器官功能障碍综合征（MODS）并最终导致死亡的机制仍未明确，至今尚无单一疗法能够有效拯救SIRS患者的生命。因此，深入解析SIRS的病理机制尤为迫切。虽然凝血功能障碍和细胞程序性坏死已被认为是SIRS病理进程中的关键因素，但两者之间的相互作用机制以及具体发生细胞程序性坏死的细胞类型仍不清楚。
研究人员利用活体显微镜的可视化分析等系列实验证明抗凝血肝素和非抗凝血肝素(NAH)预处理都可以保护小鼠免受TNF-α诱导的SIRS致死。此外，在TNF-α诱导的SIRS中，细胞程序性坏死关键蛋白MLKL或RIPK3的缺失使得凝血减少和死亡率降低，RIPK3激酶区域突变鼠Ripk3Δ/Δ和RHIM结构域突变鼠Ripk3V448P/V448P对于TNF-α诱导的低温症和致死亦具有显著抵抗效果。这表明在SIRS相关致死进程中，细胞程序性坏死在凝血上游发挥重要作用。此外，利用遗传谱系追踪小鼠模型(Tie2-Cre;Rosa26-tdT)，研究人员通过追踪内皮细胞揭示了内皮细胞坏死是TNF-α诱导SIRS模型中小鼠血管损伤的关键因素，并进一步通过构建内皮细胞Mlkl特异性敲除小鼠Mlklflox/flox;Tie2-Cre，发现通过阻断内皮细胞程序性坏死，能够有效保护血管内皮的完整性，从而对TNF-α诱导的SIRS低温症和致死有显著改善，阐明内皮细胞程序性坏死导致SIRS疾病中血管损伤和个体死亡的关键病理机制。
综上所述，该研究通过双光子显微镜活体成像及构建多种遗传小鼠模型，揭示了内皮细胞RIPK3-MLKL信号轴介导的细胞程序性坏死破坏血管内皮的完整性，促进了血管损伤并进一步介导凝血功能障碍和多器官衰竭的发生，最终导致SIRS患者死亡的病理机制。这些结果提示靶向血管内皮细胞程序性坏死治疗SIRS患者的策略具有重要的潜在临床应用价值。
中国科学院上海营养与健康研究所博士后吴小霞为该论文的第一作者，章海兵研究员为该论文的通讯作者。该工作得到了上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王静，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孙丽明研究员，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科罗艳教授，中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、李虹研究员等的大力支持。该工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目等的资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台、实验动物技术平台的支持。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39349742/
血管内皮细胞坏死在SIRS诱导多器官衰竭及个体死亡中的关键作用
