重复扩增疾病（RED）是一组异质性疾病，主要影响神经系统，包括脆性X综合征和遗传性共济失调等。这类疾病很常见，全球患病率约为1/3000。然而，由于临床表现各异、地理分布不均以及技术限制，患者数量可能被低估。

近日，英国、美国和意大利的研究人员利用基因组序列数据表明，与重复扩增疾病相关的疾病等位基因在人群中出现的频率大约是此前认为的10倍。

这项成果于2024年10月发表在《Nature Medicine》杂志上。“这些结果对重复扩增疾病的诊断和咨询具有全球性影响，”作者在文中写道。

“目前还没有针对重复扩增疾病的治疗方法；不过，针对特定疾病的治疗方法和靶向重复扩增机制的药物正在研发中，”他们补充说。“我们预计受益于此类治疗的患者人数比预想的要多。”

在这项研究中，研究人员分析了82,176名个体的全基因组测序数据，这些个体参加了“十万人基因组计划”（100,000 Genomes Project）或“精准医学跨组学”（TOPMed）计划。他们还利用“千人基因组计划”第三阶段的数据预测了参与者的祖先。

“考虑到这项研究的队列数据是出于医学测序目的而收集的，我们控制了可能导致疾病等位基因携带者频率被高估的因素，”作者指出。“例如排除了神经系统疾病的患者，并检查了1型肌营养不良患者的选择是否存在偏向。”

研究团队搜索了已知与重复扩增疾病相关的基因突变或前突变等位基因。参与者包括59,568名欧洲血统的个体、12,786名非洲血统的个体、2,882名南亚血统的个体、1,266名东亚血统的个体，以及5,674名美洲参与者。

他们解释说，以往的重复扩增分析工作往往依赖于PCR分析或Southern blot分析。然而，基于基因组测序的分析表明，平均每283名参与者中就有一人携带重复扩增疾病的等位基因。前突变等位基因则更为常见，每64名参与者中就有一人携带。

“发现普通人群中有更多的人携带重复扩增疾病的致病等位基因，这对疾病的诊断和遗传咨询具有重要意义，”作者写道。

值得一提的是，他们的建模工作表明，根据疾病的外显模式，受重复扩增疾病影响的人数可能比目前报告的多两到三倍。

他们发现的扩增落在十多个基因上，包括C9orf72、DMPK、ATXN1、ATXN2、ATXN3、HTT和FXN，这些基因与肌萎缩侧索硬化症、肌营养不良、共济失调和亨廷顿病等疾病有关。

尽管重复扩增出现在不同的遗传祖先群体中，但研究人员发现，在特定人群中，某些重复扩增疾病的发生率较高或较低。

他们指出，在非洲血统的个体中，JPH3基因中的致病性重复扩增发生率高于其他群体，而RFC1基因中致病性重复扩增的出现频率低于其他群体。此外，在具有东亚血统的参与者中，ATN1、TBP和NOTCH2NLC基因中的扩增出现频率较高。

同样地，研究人员还发现致病性重复序列的长度也存在差异，包括与血统相关的变化，而这些变化可能导致重复扩增疾病的流行病学差异。

作者认为：“需要进一步研究重复扩增突变的顺式和反式遗传修饰因子的潜在作用，这些因子可能造成了全球患病率出现明显差异。”