贝勒医学院的研究人员近日发现了一种名为5D4的小分子，它可抑制动物模型中乳腺癌和卵巢癌的生长。5D4的作用原理是与癌细胞中的TopBP1蛋白相结合，破坏其与一些促进癌症生长的通路之间的相互作用。

此外，将5D4与另一种癌症药物talazoparib（PARP抑制剂）联合使用，可增强其抗癌活性的效果。这项研究成果于10月25日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，支持继续开展研究，以便进一步开发可用于临床的策略。

共同通讯作者、贝勒医学院血液学和肿瘤学教授Weei-Chin Lin表示：“癌症的发展涉及到遗传改变和信号通路失调的多个步骤。大约10年前，我们的团队发现TopBP1蛋白正处于参与癌症生长和进展的多条细胞通路的交汇点，这使其成为癌症治疗的潜在靶点。我们的想法是找出与TopBP1结合并干扰其与分子通路相互作用的分子。”

MYC扩增和p53突变经常出现在人类癌症中，但直接靶向它们却十分困难。因此，人们一直在寻找替代方法来抑制其活性，以期对癌症治疗产生影响。TopBP1（拓扑异构酶IIβ结合蛋白1）在Rb、PI3K/Akt和p53通路的交汇点发挥作用，因此是一个很有潜力的治疗靶点。

Lin博士及其同事经过多年的研究，筛选了超过20万种化合物，然后又进行了多轮基于结构的化合物优化，最终取得了成果。他们发现5D4可以与TopBP1结合，并有效抑制TopBP1刺激多条促进癌症的分子通路。重要的是，5D4可以抑制癌症中的MYC活性。这项发现绕过了之前的难题，通过TopBP1抑制剂来间接靶向MYC。

“TopBP1蛋白有多个部分或称结构域，在细胞内发挥不同的功能。5D4抑制TopBP1中参与癌症进展的特定结构域，而不干扰该蛋白在细胞复制中的正常功能。5D4靶向的结构域负责调节E2F1、突变型p53、MYC以及同源重组过程。因此，5D4显示出抗癌活性，而不会对正常组织产生毒性，”Lin博士说。

“我们还发现，将5D4与PARP抑制剂等其他化合物结合，可以大大增强抗癌效果。综上所述，我们的研究结果有力地支持了TopBP1抑制剂作为癌症靶向疗法的潜在应用。”

第一作者、贝勒医学院血液学和肿瘤学副教授Fang-Tsyr Lin称：“在实验室中发现了一种TopBP1抑制剂，可以真正阻止细胞和动物模型中的癌症生长，这是非常令人兴奋的。下一步我们将继续开发这种化合物用于人体测试，以优化其与其他抑制剂联合使用的抗癌效果，并将潜在的毒性降到最低。”他也是文章的共同通讯作者。