维生素B1，也被称为硫胺素，对我们细胞的生存至关重要。人体不能产生维生素d，但我们可以通过食用三文鱼、豆类和糙米等食物来维持维生素d的健康水平。这样做是至关重要的，因为B1缺乏会导致严重的心血管和中枢神经系统功能障碍，残疾，甚至死亡。
然而，有时，由于某些药物的副作用，B1缺乏可能会在大脑和其他重要器官中发展。尽管血液中B1水平正常，但这种情况仍可能发生，这通常会使这种缺陷在为时已晚之前未被发现。
为了了解这些隐藏缺陷背后的原因，汉堡EMBL和CSSB的Löw小组以及VIB-VUB结构生物学中心的合作者使用结构生物学和生物物理学技术来研究维生素B1如何在我们体内传播到不同的组织，以及哪些因素会阻碍其进展。
维生素B1跨栏赛跑
在从肠道到人体细胞的过程中，维生素B1必须穿过几层膜，这些膜起着屏障的作用——从肠壁开始，然后是血管、器官，最后是单个细胞的膜。其中最严格的是血脑屏障，它将大脑与可能从血液中进入的毒素隔绝开来。然而，这一屏障也使得包括维生素在内的必需营养素难以通过。
为了让维生素和其他营养物质到达全身的细胞，这些细胞膜上配备了专门的转运分子，让它们通过。就维生素B1而言，这项工作主要由两种转运蛋白完成：SLC19A2和SLC19A3。虽然我们知道这些转运体对人类健康很重要，但尚不清楚它们在分子水平上究竟是如何起作用的。
为了揭示这一点，Löw研究小组调查了SLC19A3，这是将B1通过肠壁和血脑屏障（维生素旅程中的两个关键步骤）所必需的转运蛋白。
为了观察转运蛋白的作用，他们将冷冻电子显微镜（cryo-EM）获得的一系列快照放在一起，制作了一个“分子电影”。
“有了这个，我们可以捕捉到运输过程的动力学，并可视化转运蛋白如何识别和推动B1分子穿过细胞膜的分子细节，”该研究的负责人和通讯作者Christian Löw说。
对罕见病的认识
这些分子快照使科学家们能够确定SLC19A3转运体的哪些部分对其正常工作最为关键。如果这些部件出现故障，传送器就不能工作了。
这就解释了为什么这些关键部位的突变会损害B1向大脑的转运，并导致严重的神经系统症状。这些罕见的疾病在婴儿期开始出现症状，用高剂量的B1和其他化合物治疗。尽管如此，每20名患者中就有1人死亡，近三分之一的患者仍有症状。
为了研究这个问题，科学家们创造了SLC19A3转运蛋白的一个版本，该转运蛋白携带一种突变，这种突变会导致一种名为BTBGD的严重脑部疾病。这让他们准确地观察到突变是如何影响转运蛋白的分子结构，并使其无法接受B1的。了解这种致病机制可能有助于在未来设计出更有效的治疗BTBGD的方法。
可引起隐性B1缺陷
严重的B1缺乏症状不仅可以由罕见的突变引起，也可以由一些药物引起。一些常用的处方药，包括一些抗抑郁药、抗生素和肿瘤药物，都会损害SLC19A3。这可能会导致危险的全身或特定器官或组织B1缺乏。
大脑特异性缺陷尤其危险，因为即使我们的血液中B1水平正常，标准血液测试也无法检测到，它们也可能发生。这种隐性缺陷可能会悄无声息地导致严重的、潜在致命的脑功能障碍。
“虽然医学界已经知道一些药物有可能导致隐性B1缺乏，但可能还有更多我们不知道的药物。识别它们并不简单，所以我们的研究旨在让它变得更容易。我们已经发现了药物分子如何阻断SLC19A3转运体的分子基础，我们目前正在利用这些知识筛选所有FDA和ema批准的药物，以获得类似的效果。”
研究小组还确定了使药物可能损害B1转运的结构特征。为了做到这一点，他们使用冷冻电镜和生物物理技术来分析已知的阻滞剂如何与SLC19A3相互作用。
利用这些知识，他们已经确定了七种在体外阻断B1转运蛋白的新药，并且很可能在人体中也能起到这种作用。这些药物包括几种抗抑郁药、抗寄生虫药羟氯喹和三种抗癌药物。
虽然这些发现仍需要在人类中得到证实，但它们是保护患者未来免受潜在危险的药物引起的B1缺乏的第一步。
Löw说：“这些结果不仅有助于更好地监测服用这些药物的患者的健康状况，还可能有助于未来设计没有这种副作用的新药。”“我们相信我们的工作也可以为研究药物如何与人体内类似的转运蛋白相互作用奠定基础。从长远来看，它也可能指导未来药物的设计，这些药物可以利用这些转运蛋白更有效地到达目标器官。”
