科学、技术和研究局（A*STAR）和上海免疫研究所（SII）的科学家们，以及他们的国际合作者，已经解剖了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中驱动炎症的关键信号机制，通过这一机制，他们还发现了一种有希望的对抗脂肪肝疾病的新蛋白靶点。

MASH在新加坡的患病率为5.9%，预计到2030年将增长到7.5%[1]，是一种慢性进行性脂肪肝疾病，肝脏中的脂肪积聚会引发免疫细胞的积累和反应，从而引起炎症。其他代谢性疾病（如肥胖和2型糖尿病）作为危险因素进一步牵涉其中，它是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因之一，目前尚无批准的治疗方法可以阻止其进展。

在他们发表在《Immunity》杂志上的论文中，A*STAR新加坡免疫学网络（A*STAR SIgN）的联合高级首席研究员Florent Ginhoux博士与他的团队和SII以及他们的合作者使用先进的单细胞RNA测序，谱系追踪和小鼠模型来确定Notch信号通路控制单核细胞转化为炎性巨噬细胞，这是一个对MASH发展至关重要的过程。通过免疫球蛋白kappa J区（Rbpj）蛋白的重组信号结合蛋白控制这一途径，科学家们能够将这些炎症性巨噬细胞的产生改变为保护性单核细胞。

将免疫系统从炎症转变为保护

肝脏有自身的免疫细胞群，它们粘附在肝毛细血管周围的内皮细胞上。它们一起充当免疫力的守门人，过滤或清除进入血液中的有害微生物、死亡碎片和脂质（脂肪）。然而，当脂质过多时，环境就会变得有毒，杀死天然免疫细胞并使内皮细胞承受压力，从而引发炎症反应。科学家们发现了这是如何将非天然单核细胞召唤到肝脏的，以及Notch信号如何将它们转化为炎性巨噬细胞。

深入研究后，科学家们还发现，去除Notch通路中的一种种子蛋白Rbpj，不仅可以阻止这些非天然单核细胞转变为炎性巨噬细胞，还可以使它们转变为保护性单核细胞。这些保护性单核细胞拥有更多的脂质清除受体，可以吸收更多的脂质，从而有助于保护内皮细胞并抑制炎症。

一个独特的，具有双重功能的治疗靶点

Rbpj的这种独特的双重功能使其成为发明新的MASH修复策略的关键治疗靶点。使用携带Rbpj抑制剂的纳米颗粒进行简单的治疗，能够成功地延缓炎症，降低MASH的等级，证明这是一种非常有效和有针对性的解决方案，没有副作用。

“Notch信号通路，以及相关的免疫细胞，不仅在物种之间，而且在器官和炎症性疾病之间都是保守的，”Florent Ginhoux博士说。“有了这些知识，我们有兴趣将这项研究和治疗应用于其他具有炎症途径的组织和疾病，作为我们研究的下一步。”

Notch信号通路的高度保守性也为临床试验提供了乐观的前景，因为在小鼠身上成功的治疗方法很有可能有效地应用于人类患者。

目前的治疗主要集中在代谢介导上，但是通过靶向Notch信号通路中的Rbpj，有希望直接解决MASH的潜在驱动因素的一类新的治疗方法可以实现。

Notch signaling regulates macrophage-mediated inflammation in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease