皮肤很容易受到药物不良反应的影响，有些严重的不良反应甚至会危及生命。中毒性表皮坏死（TEN）是一种由常见药物（如抗生素）引发的致命皮肤反应。患者的表皮会因角质细胞死亡而严重脱落，但目前还没有有效的治疗方法。

近日，德国、中国、澳大利亚等地的研究人员利用空间蛋白质组学分析，将中毒性表皮坏死与炎症性JAK/STAT通路的激活联系起来，突出了开发JAK抑制剂疗法的可能性。这项研究成果于10月16日发表在《Nature》杂志上。

蛋白质组学领域的领军人物Matthias Mann是这篇论文的资深作者。他现任德国马克斯普朗克生物化学研究所主任，并担任哥本哈根大学蛋白质组学项目主任。福建医科大学第一附属医院皮肤科纪超副教授也是本文的共同通讯作者。

研究人员指出，这种疾病会导致长期的并发症，包括皮肤色素沉着和疤痕以及视力问题和心理困扰，这凸显了从根本上治疗这种疾病的重要性，而不是根据症状开处方。不过到目前为止，人们对它的分子机制仍知之甚少。

在这项研究中，研究人员采用了一种名为“深度视觉蛋白质组学（DVP）”的单细胞蛋白质组学方法，从FFPE皮肤样本入手，回顾性表征了细胞水平的蛋白质模式。这些样本来自健康对照个体或轻度/重度“皮肤药物不良反应（CADR）”个体。

CADR组包括患有中毒性表皮坏死的个体，以及出现其他药物不良反应的个体：一种是相对轻微且可自行缓解的疾病，称为斑丘疹（MPR）；另一种是比较罕见的严重疾病，称为伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。

为了深入了解每种皮肤药物不良反应的分子机制，研究人员利用深度视觉蛋白质组学方法，对样本中角质形成细胞和皮肤浸润免疫细胞中的约5,000种蛋白质进行定量分析。他们发现了细胞类型特异性的蛋白质变化，这些变化将每种疾病区分开来。

具体来说，在伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应中，皮肤浸润免疫细胞的表观遗传调控出现变化；当中毒性表皮坏死发生时，角质形成细胞和免疫细胞中的JAK/STAT通路活性高于正常水平。

除了利用靶向转录组学分析来验证这些结果之外，研究人员还深入分析了现有的空间线索，将角质形成细胞炎症定位在表皮脱落部位或周围。

“这种空间蛋白质组学方法揭示了患者体内炎症性JAK/STAT通路的超活化现场，这是我们以前不知道的，”研究人员谈道。“这些发现对今后了解、预防和治疗此类皮肤病具有深远的意义。”

另一方面，研究人员从中毒性表皮坏死患者体内分离出角质形成细胞，在体外用一种名为tofacitinib（托法替尼）的JAK抑制剂处理后，细胞毒性特征得到了抑制。同样地，小鼠模型实验表明，利用托法替尼或其他JAK1抑制剂治疗后，疾病的严重程度减轻。

值得注意的是，研究人员发现，在接受此类JAK抑制剂的七名中毒性表皮坏死患者中，受影响的皮肤组织重新上皮化，这支持了短期JAK抑制剂疗法可有效治疗该疾病的观点。

“展望未来，我们相信这项研究为JAK抑制剂治疗中毒性表皮坏死的临床试验铺平了道路，解决了皮肤病学中最严重的未满足需求之一，” 作者谈道。

他们认为未来可以采用类似的策略来治疗其他严重疾病。“这种方法可应用于其他复杂的皮肤病以及其他器官的疾病，有望加速多个医学领域的药物发现。”