血管疾病仍然是世界上主要的死亡原因。心肌梗死导致心脏代谢异常,占所有心力衰竭病例的40%-70%,心脏在急性心肌梗死(MI)后通过纤维化修复反应再生和愈合的能力有限,导致心肌形成疤痕。这种不灵活的疤痕组织会干扰心脏泵血的能力,导致许多患者心力衰竭。其中50%活不过5年。心力衰竭的心脏纤维化程度已被证明是生存和不良心血管事件的独立预后。对创新疗法的需求迫在眉睫。 

调节心脏伤口愈合、将心脏损伤反应从纤维化转向修复,是心血管治疗的广泛目标。心肌梗死后,心脏微环境会随着不同细胞群以精确的时空方式聚集而发生显著变化,使肌细胞和非肌细胞之间的细胞串扰得以实现,影响伤口愈合的各个阶段。细胞间的串扰被认为是增强心脏修复的一个有吸引力的靶点,因为串扰影响多种修复过程,如纤维化、炎症、血管生成和细胞代谢然而,目前还没有药物可以促进急性心肌梗死后心脏伤口愈合。    

加州大学洛杉矶分校(UCLA) Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的科学家们开发出了一种史无前例的实验性疗法——单抗阻断ENPP1蛋白质来改善心脏病发作后的心脏功能——这种蛋白质负责增加炎症和疤痕组织的形成,从而加剧心脏损伤。新疗法有可能增强心脏病发作后的心脏修复,防止心力衰竭的发生。报告发表在《Cell Reports Medicine》上,加州大学洛杉矶分校的医学和分子、细胞和发育生物学教授资深作者Arjun Deb博士领导,研究结果可能代表了心脏病发作后治疗的重大进展。

梗死心脏中肌细胞和非肌细胞之间的代谢串扰影响心脏修复。缺血心肌损伤后,细胞外ATP浓度因损伤心肌细胞外渗而升高。外核苷酸酶ENPP1(外核苷酸磷酸二酯酶/焦磷酸酶1)在梗死心脏中显著上调,这种II型跨膜蛋白可将细胞外ATP水解成AMP。由ENPP1产生的AMP在肌细胞和非肌细胞之间启动了有害的代谢串扰,导致腺嘌呤和嘌呤核苷的形成,并破坏了循环细胞和非循环细胞中嘧啶的生物合成。由嘧啶生物合成缺陷引起的代谢突变导致心肌细胞和非心肌细胞的功能缺陷,并恶化心脏修复这些观察结果表明,ENPP1可以作为增强心脏修复的潜在分子靶点。然而,以人类ENPP1为靶点的心脏修复效果尚不清楚。

Deb和他的团队设计了一种人源化的单克隆抗体靶向人ENPP1,构建了人源化的ENPP1小鼠——表达人而不是小鼠的同源基因,并证明了hENPP1mAb的给药抑制ENPP1的活性,导致梗死心脏的转录和代谢重新连接,令梗死后心脏功能改善。研究证明单剂量的人源化hENPP1单克隆抗体足以显著增强小鼠的心脏修复,防止了广泛的组织损伤,减少了疤痕组织的形成,显著更好地保存发生梗死心脏的功能。在模拟心脏病发作四周后,接受抗体的动物中只有5%出现了严重的心力衰竭,而对照组的动物有52%出现了严重的心力衰竭。

Deb说:“尽管心脏病发作很普遍,但治疗方法在过去几十年里一直停滞不前。”“目前还没有专门设计的药物能让心脏病发作后的心脏更好地愈合或修复。”这种治疗方法可能成为第一个直接增强心脏病发作后心脏组织修复的方法;相对于过往专注于防止进一步损伤而不是积极促进愈合的疗法,这是一个优势。这可以归因于抗体被设计成靶向细胞串扰的方式,使心脏中的多种细胞类型受益,包括心肌细胞、形成血管的内皮细胞和促进疤痕形成的成纤维细胞。

临床前研究的初步结果还表明,抗体治疗可以安全地减少疤痕组织的形成,而不会增加心脏破裂的风险。这是心脏病发作后常见的问题。然而,Deb承认需要做更多的工作来了解抑制ENPP1的潜在长期影响,包括对骨量或骨钙化的潜在不利影响。

Deb的团队现在正准备将这种疗法推向临床试验。该团队计划今年冬天向美国食品和药物管理局提交一份研究性新药(IND)申请,目标是在2025年初开始首次人体研究。这些研究的目的是在心脏病发作后不久给符合条件的患者服用单剂量药物,帮助心脏在心脏病发作后关键的最初几天进行自我修复。

虽然目前的重点是心脏病发作后的心脏修复,但Deb的团队也在探索这种疗法帮助修复其他重要器官的潜力。Arjun Deb博士说:“组织修复的机制在各个器官中都是广泛保守的,所以我们正在研究这种治疗方法如何帮助其他组织损伤的情况。基于其对心脏修复的作用,这可能代表了一种新的组织修复增强药物。”


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