来自荷兰癌症研究所的William James Faller领导的一个研究小组发现了癌细胞用来实现免疫逃避的一种新机制。
他们的研究发表在10月22日的权威杂志《Cell》上，揭示了癌细胞如何干扰核糖体功能，影响免疫反应并导致免疫逃逸。
该研究强调了一种称为P-stalk核糖体（PSR）的独特核糖体亚基的作用。当免疫细胞如T细胞分泌干扰素-γ (IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等细胞因子时，这些细胞因子诱导PSRs的形成。PSRs通过翻译关键的免疫相关分子来增强抗原加工和递呈，使T细胞更容易识别和杀死癌细胞。
然而，研究人员发现PSRs的缺失会损害CD8+ T细胞识别和破坏癌细胞的能力。此外，某些免疫抑制因子如TGF-β阻碍PSR的形成，帮助癌细胞避免免疫检测。
这项研究提供了一个新的视角：核糖体，通常作为“蛋白质工厂”的功能，在免疫反应中起着关键作用。在接收到来自T细胞的信号后，核糖体应该增加分子的产生，使癌细胞受到免疫攻击。然而，癌细胞已经发展出阻止这一过程的机制，破坏核糖体功能并隐藏自己免受免疫监视。
这一发现通过关注核糖体在免疫信号存在下是如何调节的，为癌症免疫治疗提供了有希望的新靶点。
Faller团队对核糖体的兴趣源于先前的研究，将核糖体蛋白与T细胞存活、树突状细胞激活和免疫系统检测癌细胞的能力联系起来。具体来说，核糖体蛋白可以影响MHC I类肽的产生，这对免疫监测至关重要。
在目前的研究中，研究人员用IFN-γ和TNF-α治疗黑色素瘤细胞，并分析核糖体蛋白组成的变化。他们观察到P柄核糖体的关键成分P1和P2蛋白的水平随着这些细胞因子的增加而增加。值得注意的是，并非所有核糖体蛋白都受到影响，这表明这种变化是高度特异性的。
进一步分析证实，PSR水平随着暴露于各种免疫激活因子（如IFN-α、IFN-β和IL-1β）而升高，但在免疫抑制因子TGF-β的影响下下降。这一现象在多个癌细胞系中被观察到，表明该机制是普遍存在的。
为了了解功能上的影响，研究人员敲除了P1基因来制造PSR缺陷细胞。这些修饰过的细胞表面HLA-A/B/C分子水平较低，降低了它们对免疫细胞的可见性。与T细胞共培养实验表明，这些PSR缺陷的癌细胞对T细胞介导的杀伤不太敏感。
研究人员分析了来自TCGA（癌症基因组图谱）的数据，发现高P1/P2蛋白水平与黑色素瘤细胞中IFN-γ和CD8+ T细胞活性增加呈正相关。在分析的36种癌症类型中，有24种观察到类似的趋势，这表明PSR调节是癌症免疫反应的共同特征。
该研究还表明，PSR缺陷会损害巨噬细胞抗原的加工和递呈，进一步损害免疫应答。
此外，Faller的团队探索了P1和P2蛋白的磷酸化如何调节它们与核糖体的附着。IFN-γ和TNF-α诱导的去磷酸化促进PSR的形成，增强免疫应答。
该研究为P-柄核糖体在调节免疫反应中的作用提供了开创性的见解。PSRs选择性地翻译与免疫信号相关的mRNA，其形成受促炎性和抗炎性细胞因子的控制。然而，PSRs优先处理某些mRNA的确切机制尚不清楚，需要进一步研究。
这一发现提示PSR功能障碍可能是癌细胞逃避免疫检测的一种策略，为加强癌症免疫治疗提供了新的治疗靶点。未来的研究可以探索调节PSRs的方法，以提高免疫系统对各种癌症类型肿瘤的性能。
Dopler et al., P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes. Cell
