JCI|北京大学尹玉新课题组揭示PAC1调节II型固有淋巴样细胞介导过敏反应的关键通路

II型炎症是以II型细胞因子（如 IL-4、IL-5 和 IL-13）的分泌和嗜酸性粒细胞（Eosinophils）的浸润为主要特征的炎症过程。过度的II型炎症可以导致一系列病理过程，如哮喘、过敏性皮炎和肺纤维化等。随着研究的进展，不依赖抗原识别过程的黏膜天然免疫细胞ILC2s（II型固有淋巴样细胞）越来越被认为是早期启动II型炎症的核心免疫细胞群。因此，鉴定调节ILC2s应答的关键分子对于准确诊断和有效治疗II型炎症相关疾病具有重要意义。值得注意的是，近年来不断涌现的研究表明，神经系统来源信号在ILC2s功能的调节中扮演重要角色。其中，代表性的正向调节分子包括神经调节肽U（NMU）、血管活性肠肽（VIP）和乙酰胆碱等，而代表性的负向调节分子包括降钙素基因相关肽（CGRP）、多巴胺和肾上腺素等。然而，尽管对 ILC2s的神经调节网络描述逐渐清晰，ILC2s如何自身维持和调节其对神经信号的反应能力在很大程度上仍然未知。

近日，北京大学基础医学院尹玉新教授团队在医学期刊The Journal of Clinical Investigation上发表了题为“PAC1 constrains type 2 inflammation through promotion of CGRP signaling in ILC2s”的研究论文。该研究发现，免疫调节分子PAC1在ILC2s中发挥选择性促进CGRP信号通路的作用，进而显著抑制ILC2s介导的II型炎症，是ILC2s调节自身对神经信号应答能力的关键分子。

团队首先利用Pac1敲除小鼠和多种实验性哮喘模型发现PAC1的缺失可以显著加重II型炎症。进一步地利用过继转移、骨髓嵌合小鼠和条件性基因敲除小鼠等模型，明确了PAC1通过细胞内在机制限制ILC2s的应答，主要表现为抑制其增殖和分泌IL-13。在机制上，利用单细胞转录组和bulk RNA-seq等技术发现，PAC1在ILC2中选择性地促进CGRP-cAMP信号通路，而PAC1的缺失会显著阻断CGRP对ILC2s应答的抑制效应。进一步地，利用ATAC-seq技术发现PAC1在ILC2s中的功能是通过影响染色质可塑性实现，且选择性针对CGRP信号通路的相关基因。最后，对临床来源的人外周血ILC2s的分析显示PAC1促进CGRP信号通路这一现象在人ILC2s中也同样适用。

综上所述，这项研究将免疫分子PAC1鉴定为ILC2s应答的重要内在调节因子，为哮喘等II型炎症相关疾病的诊疗提供了新的潜在靶点。

尹玉新教授团队早期报道PAC1是抗癌基因p53的直接靶基因，调控细胞的低氧损伤反应性凋亡（Nature，2003），随后发现PAC1仅在免疫细胞尤其是淋巴样细胞中选择性表达。基于此，尹玉新教授团队近年来致力于系统探索PAC1的免疫调节功能，2015年发现CD4+ T细胞中的PAC1作为转录因子STAT3的磷酸酶抑制Th17细胞的分化，从而控制炎症性肠病（Nature Immunology，2015）；2020年团队在CD8+ T细胞中鉴定出ROS-EGR1-PAC1轴，通过促进T细胞耗竭抑制机体的抗肿瘤免疫过程（Nature Immunology，2020）。而这项研究又首次揭示了PAC1和II型炎症之间的联系。总之，尽管机制各不相同，PAC1在各种免疫过程中均表现出一致的抑制性，表明PAC1是一个广谱意义上的新型免疫检查点，这一特性的形成机制和深远意义值得进一步深入探究。