每个基因都有两个拷贝。父母各一个。这是一种进化上的防故障装置，即使其中一个失灵也能确保生存。对于像BRCA1这样的癌症抑制基因，研究人员长期以来一直假设，一个健康的拷贝仍然可以防止肿瘤的发展。然而，携带一种有害BRCA1突变的女性患乳腺癌的可能性要大得多。这种风险传统上被解释为在生命后期出现的第二次突变，破坏了基因的健康拷贝，并引发疾病。
但这两次成功的模式能说明一切吗？
根据哈佛医学院科学家领导的一项新研究的发现，可能不会。
这项发表在11月11日《Nature Genetics》杂志上的研究表明，即使在没有第二个突变的情况下，BRCA1基因的一个错误拷贝也会使乳腺细胞更容易受到癌症的攻击，并足以引发肿瘤的生长。这项研究的资深作者，也是HMS的Louise Foote Pfeiffer细胞生物学教授Joan Brugge我们的工作为这个领域的一个悬而未决的问题提供了答案。它展示了为什么和如何即使是一个有缺陷的BRCA1拷贝也能以一种加速癌症的方式改变细胞。我们的研究结果表明，癌症发展的双重打击假说只能提供部分解释。”
这项研究表明，单个BRCA1突变的细胞可以以某种方式使乳腺细胞发展成癌症，这是研究人员以前没有完全理解的。
如果在人类的进一步研究中复制，结果可能会为阻断BRCA1启动效应的新疗法提供信息。
“我们的研究结果阐明了我们对BRCA1驱动的乳腺癌如何产生的理解，并为癌症预防开辟了新的可能性，例如针对肿瘤开始形成之前细胞内发生的癌症燃料重编程的治疗方法，”布鲁日实验室博士后研究员，该研究的第一作者Carman Li说。
这种治疗方法可以为BRCA1突变患者提供预防癌症的新选择，这是他们迫切需要的。目前，携带BRCA1基因突变的女性可以选择密切观察，这可以确保早期发现，但不能降低患癌风险；他们可以采取预防性化疗，其益处尚不清楚；或者，她们也可以接受预防性乳房切除术，这种手术可以将患乳腺癌的风险降低95%，但这种手术非常激烈，会改变她们的生活，而且费用昂贵。
大多数癌症是由于细胞DNA的断裂未被发现和修复，导致受损细胞大量产生有缺陷的自身副本。这种DNA断裂很常见，但大多数情况下，它们的影响不大，因为人体已经进化出了控制癌症的方法，通过一系列基因来监测细胞的DNA损伤，修复DNA断裂，或者在所有其他方法都失败时，告诉有缺陷的细胞自我毁灭。
BRCA1属于肿瘤抑制基因家族，这种基因产生修复受损DNA的蛋白质。一般来说，一个基因的单一功能拷贝足以确保正常功能，即使第二个拷贝有缺陷。
在这种双重打击模式下，BRCA1的一个正常拷贝应该能够进行DNA修复，即使另一个拷贝因遗传突变而失活。这意味着除非BRCA1的第二个拷贝也被破坏，否则DNA修复能力不会完全丧失。
为了确定双击假说是否能完全解释BRCA1驱动的乳腺癌，研究人员对两组小鼠进行了跟踪研究。第一组有一个错误的和一个正常的BRCA1基因拷贝，而第二组有两个正常的基因拷贝。接下来，科学家们同时在第一组中关闭了该基因的正常拷贝，在第二组中禁用了两个正常拷贝。这使得两只小鼠都没有任何保护性的BRCA1功能。
在双重打击假说下，两组患者的肿瘤在同一时间以相当的速度发展。但令研究人员惊讶的是，事实并非如此。一开始就有一个健康的BRCA1拷贝和一个有缺陷的BRCA1拷贝的小组比一开始就有两个正常功能的BRCA1拷贝但后来都失去的小组早20周患上乳腺肿瘤。Brugge说：“这表明，单凭‘双击假说’并不能解释携带单个缺陷基因的动物较早发生乳腺癌的原因。如果是这样的话，两组鼠的癌症就会同时发生。”
这一观察结果表明，加速癌症的不仅仅是BRCA1功能的自发丧失。一开始就存在的遗传性BRCA1突变也不知何故使第一组小鼠易患癌症。
但是单个突变是如何促进肿瘤发展的呢？
为了回答这个问题，研究人员比较了两组小鼠的乳腺细胞。具有单个BRCA1基因缺陷拷贝的那组细胞在DNA的组织和包装上显示出明显的变化，这使得某些促癌基因更容易被获取。具体来说，这些细胞含有染色质结构和组织的改变，染色质是帮助包裹和维持细胞核中DNA的物质。
其中一些变化让人想起已经癌变的细胞的变化。例如，具有单个缺陷BRCA1拷贝的细胞具有染色质变化，使称为WNT10A的基因更容易激活。这个基因因其在调节细胞分裂和生长中的作用而闻名。这种基因的过度活跃会导致细胞异常生长，从而促进癌症的发生。值得注意的是，WNT10A基因周围的染色质结构变得更加开放，JUN等转录因子可以停靠并激活其表达，从而更快地点燃肿瘤的发展。
研究结果还提出了关于乳腺癌以外癌症发展的更广泛的问题。其中一个问题是类似的改变是否存在于其他BRCA1相关的癌症中，比如源于输卵管的卵巢癌。另一个问题是，类似的改变是否会发生在其他由遗传基因突变驱动的癌症中。
“我们很高兴能在未来解决这些问题，”Carman Li说
