通过探索脑脊液蛋白的遗传蓝图，这项研究发现了新的标记物和治疗靶点，可能会在阿尔茨海默病的诊断和护理方面取得进展。

在最近发表在《Nature Genetics》上的一项研究中，研究人员调查了人类脑脊液（CSF）蛋白质组的基因组特征。

在过去的15年里，全基因组关联研究（GWASs）变得越来越普遍，成千上万的人研究了许多疾病和特征，揭示了与疾病相关的基因座。然而，将关联转化为途径和治疗是具有挑战性的，因为确定因果基因及其相互作用需要整合组学数据和进一步的下游分析。

基因表达的遗传调控分析描述了影响mRNA水平的位点；然而，这样的分析忽略了与疾病相关的生物学。此外，mRNA水平与其编码蛋白之间的相关性较弱，因此表达数量性状位点（eQTLs）与蛋白QTLs （pQTLs）之间的重叠也较低。

研究蛋白质遗传关联的研究主要集中在血浆上，报告表明血浆和脑蛋白质基因组学之间几乎没有重叠。然而，靶向CSF蛋白已经成功地阐明了一些疾病位点的致病基因。然而，研究受到样本量小的限制。

该研究绘制了3885种与脑脊液蛋白相关的基因图谱，揭示了神经系统健康特有的蛋白质调控机制。

在本研究中，研究人员研究了脑脊液蛋白质组的基因组特征。首先，利用3506名无血缘关系的欧洲人的遗传和蛋白质组学数据，对脑脊液进行了蛋白质组学分析。其中包括1021名患有晚发型阿尔茨海默病（AD）的受试者，1242名患有其他神经退行性疾病的患者，以及1243名认知正常的对照组。该分析鉴定出2,042个适体的2,477个pQTL关联。

其中，48.6%为反式pQTLs， 51.4%为顺式pQTLs。接下来，考虑到神经系统疾病在数据集中很普遍，研究人员确定pqtl在认知健康和受影响的受试者中是否一致。他们将受试者分为AD相关的生物标志物组，并检查每组的相关性。这揭示了组间的强相关性，表明pQTLs在不同疾病状态下是一致的。

此外，对所有索引单核苷酸多态性进行条件分析，以确定位点上的独立信号。总体而言，确定了3,885个条件独立关联。大多数蛋白（54.4%）具有单一关联，谷胱甘肽s -转移酶μ1和信号调节蛋白β1两个蛋白具有≤16个独立的顺式关联。

接下来，研究人员检查了脑脊液pQTLs与源自5000种蛋白质的血浆pQTLs的重叠。总的来说，4735个适配体重叠，覆盖了73.5%的CSF pQTL。其中，67.6%的人无法进行共定位，这表明有CSF特异性信号。此外，研究人员将顺式pqtl与神经相关组织和全血中的eqtl进行了比较。他们注意到与皮层/小脑eqtl重叠最多。

近一半的顺式pQTLs不与eQTLs共定位。在那些重叠的组织中，78.9%与神经相关组织共定位。总体而言，33.6%的CSF cis- pQTLs是新的，没有与eQTLs共定位。接下来，利用连锁不平衡对每个关联的指数pQTL变异进行分组，以确定调节多种蛋白质的基因组区域。总共有166个区域与至少两种蛋白质相关。

通过整合蛋白质组学和遗传数据，该研究的预测模型优于传统的遗传风险评分，在不同年龄和APOE基因型中显示出很强的可靠性。

值得注意的是，三个区域与50多种蛋白质相关。分别为chr19q13.32、chr3q28和chr6p22.2-21.32。

对这三个基因组区域进行了细胞类型和途径富集分析，以探索受调节蛋白的细胞背景。在血浆中仅观察到一个来自chr3q28区域的pQTL，提示它是CSF特异性热点。载脂蛋白E （APOE）区域chr19q13.32与脑脊液中大多数蛋白相关。脑脊液中这一区域的相关性高于血浆。

chr19q13.32区域的相关蛋白包括已知的AD生物标志物。此外，研究小组通过蛋白质组关联研究（PWAS）、孟德尔随机化（MR）和共定位，整合了pQTL与AD的关联。PWAS发现125个pQTLs（108个蛋白）与AD存在显著关联。

MR提示17种蛋白可能是AD的病因。32个蛋白具有与AD风险共定位的QTLs。在MR、共定位和PWAS优先排序的蛋白质中，有8种蛋白质在所有三种方法中都是显著的，而38种至少在两种方法中是显著的。进行了药物银行搜索，以确定AD相关蛋白的治疗化合物。

在38种致病蛋白中，有15种蛋白可用药物。最后，研究小组开发了一个蛋白质组学风险评分，在训练数据集中选择AD状态的预测因子，并在独立测试数据集中评估其预测能力。该预测模型准确地将两个数据集中的参与者分层，并且比多基因风险评分效果更好。不同APOE基因型和年龄的模型性能保持一致。