已知过量的胆固醇会形成动脉阻塞斑块，导致中风、动脉疾病、心脏病发作等，使其成为许多心脏健康运动的焦点。幸运的是，这种对胆固醇的关注促进了他汀类降胆固醇药物的发展，以及饮食和锻炼等生活方式干预的发展。但如果除了胆固醇，还有其他因素呢？
索尔克研究所科学家的新研究描述了另一类脂质，称为鞘脂，是如何导致动脉斑块和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的。通过对喂食高脂肪饮食的小鼠进行纵向研究——没有额外的胆固醇——研究小组追踪了这些脂肪是如何在体内流动的，并发现反式脂肪与神经酰胺和其他鞘脂的结合促进了高反式脂肪诱导的ASCVD的发展。知道鞘脂促进动脉粥样硬化斑块的形成揭示了除了胆固醇之外心血管疾病的另一面。
这项研究结果发表在2024年11月14日的《细胞代谢》杂志上，为治疗这些疾病和中风或心脏病等不良健康事件开辟了一条全新的潜在药物靶点。
“脂肪是我们饮食的主要组成部分，而食用反式脂肪会导致心脏病。我们利用这一现象来了解使我们处于危险中的生物机制，”资深作者、索尔克大学教授Christian Metallo说。“有很多研究调查了反式脂肪是如何导致心血管疾病风险的，但它总是回到胆固醇上——我们想再看一遍，把胆固醇作为一个因素，我们发现了一种与心血管疾病相关的酶和途径，我们可以潜在地靶向治疗。”
当膳食脂肪通过我们所吃的食物进入体内时，它们必须被分类并加工成称为脂质的化合物，如甘油三酯、磷脂、胆固醇或鞘脂。脂蛋白——像我们熟悉的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和低密度脂蛋白——用于在血液中运输这些脂质。
鞘脂已成为ASCVD、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、糖尿病、周围神经病变和神经变性等疾病的有用生物标志物。然而，目前尚不清楚不同膳食脂肪与鞘脂的结合如何导致ASCVD的发展。
研究人员特别想知道反式脂肪转化为鞘脂的过程是如何产生动脉粥样硬化斑块的。他们想知道，在肝脏中产生的鞘脂是否会影响像VLDL这样的脂蛋白分泌到血液中，而过量的VLDL会导致动脉阻塞？
膳食脂肪的命运通常是由代谢它的蛋白质决定的，Metallo解释说，所以对于索尔克团队来说，首先探索产生鞘脂的代谢景观是很重要的。他们从一种叫做SPT的蛋白质开始他们的调查，SPT作为一个闸门，调节脂肪分子和氨基酸（其他细胞组成部分）如丝氨酸合成鞘脂。
研究小组怀疑，反式脂肪被SPT纳入鞘脂中，而SPT反过来又会促进过量的脂蛋白分泌到血液中，从而导致ASCVD。
为了验证他们的理论，他们比较了顺式脂肪和反式脂肪这两种不同脂肪的加工过程。两者的区别在于氢原子的位置；在鱼或核桃等天然食品中发现的顺式脂肪，其结构上有一个由两个并排的氢原子引起的扭结，而在人造黄油或任何油炸食品中发现的反式脂肪，其结构是由两个相反的氢原子引起的直链结构。重要的是，顺式脂肪中的扭结意味着它们不能被紧密地包裹起来——这是避免不可穿透的堵塞的一个积极特征。
研究人员将小鼠模型饮食控制与代谢追踪、药理干预和生理分析相结合，以回答他们的问题——反式脂肪、鞘脂和ASCVD之间的联系是什么？
“我们发现反式脂肪通过SPT的结合增加了肝脏的脂蛋白分泌，从而促进了动脉粥样硬化斑块的形成，”第一作者、Metallo实验室的博士后研究员Jivani Gengatharan说。“这突出表明鞘脂代谢是由特定膳食脂肪驱动的心血管疾病进展的关键节点。”
从培养皿中的细胞开始，研究小组观察了SPT是否优先代谢反式或顺式脂肪，结果发现SPT更喜欢反式脂肪。此外，SPT对反式脂肪的偏爱导致下游鞘脂分泌，进而导致斑块形成。
然后，他们从培养皿转移到老鼠身上，Gengatharan设计了另外一种相同的饮食，其中含有高反式或高顺式脂肪，但胆固醇很少，给老鼠喂了16周。最后，他们发现食用高反式脂肪饮食的老鼠产生了反式脂肪衍生的鞘脂，这种鞘脂促进了VLDL从肝脏分泌到血液中。这反过来又加速了动脉粥样硬化斑块的形成、脂肪肝的发展和胰岛素失调。另一方面，高顺式脂肪饮食的老鼠经历了短期的、危害较小的影响，比如体重增加。
为了进一步探索这些影响，他们抑制了SPT，看看它们是否能限制反式脂肪对小鼠的负面影响，发现减少SPT活性确实能减少反式脂肪诱导的动脉粥样硬化。根据Metallo的说法，这些发现使得通过SPT的鞘脂合成途径成为ASCVD治疗向前发展的关键靶点。
“随着我们更好地识别和测量我们体内这些不同的循环分子，以及它们是如何代谢的，我们可以在个性化医疗方面取得巨大的进步，”Metallo说。“现在，我建议一切都要适度——我们都有自己的饮食、基因和易感性。随着我们探索和理解这些因素，我们可以在未来提高我们的知识并扩大治疗选择。”
一个特殊的SPT亚基对研究人员来说是未来研究的主题，因为研究小组怀疑它负责选择性地将危险的脂质从肝脏中吐出来。随着对SPT的关注，该团队希望看到新的非他汀类药物开发计划，用于管理和预防心血管疾病。
尽管世界卫生组织（世卫组织）宣布了一项到2023年底从食品供应中消除反式脂肪的计划，但由于各国不遵守世卫组织的最佳做法，到2024年仍有近40亿人面临风险。研究小组希望他们的工作能够改变那些仍然处于危险中的人的生活。
