肠道在体内保持着微妙的平衡，吸收营养和水分，同时保持与肠道微生物群的健康关系，但在乳糜泻、溃疡性结肠炎和克罗恩病等疾病中，这种平衡在肠道的某些部分被破坏。科学家们并不完全了解器官的不同区域是如何抵抗或适应环境变化的，以及它们是如何在疾病中被破坏的。
现在，麻省理工学院博德研究所、哈佛大学和麻省总医院的研究人员分析了整个小鼠肠道，绘制了健康肠道中的基因表达、细胞状态和位置，以及对炎症等扰动的反应。他们确定了器官不同区域的细胞类型和状态的严格调节，以及由免疫信号控制的结肠的独特部分。今天发表在《Nature》杂志上的研究结果揭示了肠道对扰动的惊人适应性和恢复力，并强调了考虑细胞过程如何在组织或器官的不同部分受到调节和变化的重要性。
“肠道，尤其是结肠已经被研究了几十年，但以前还没有这样的特征，这两者都迫使我们重新评估许多不同的研究，并为未来的研究打开了一扇窗，”该研究的第一作者之一Toufic Mayassi和Chenhao Li说。Mayassi和Li是Ramnik Xavier实验室的博士后研究员，Ramnik Xavier是Broad研究所的核心成员，也是麻省总医院（MGH）计算与综合生物学中心的成员，也是这项研究的资深作者。
Mayassi说：“这项工作表明，你真的必须将控制特定器官的空间关系整合到你的思维中，我们希望我们的研究提供了一个平台和框架，有助于将以前和未来的发现放在背景中。”
Xavier是Broad免疫学项目主任，哈佛医学院Kurt J. Isselbacher医学教授，麻省理工学院微生物信息学和治疗学中心主任，麻省理工学院计算和综合生物学中心主任和分子生物学部门成员。
“我们已经建立了整个肠道的蓝图，这是一个了不起的成就，”Xavier说。“我们现在有办法研究整个器官，检查与饮食、微生物群和胃肠道疾病相关的遗传变异和免疫反应的影响，并设计许多其他实验。”
以前许多关于肠道的研究都是在培养皿中观察细胞或类似器官的细胞组合。虽然这些方法为研究与疾病有关的特定遗传变异的功能提供了一个可控的环境，但它们并不能说明来自完整器官不同部位的细胞如何相互作用而导致疾病。
2021年，Mayassi博士在肠道中研究免疫反应，他与计算生物学家Li合作，利用空间转录组学和计算方法建立了整个小鼠小肠和结肠的基因表达综合图谱。
令研究人员惊讶的是，当某些因素发生变化时，肠道的空间组成——各种细胞类型和它们表达的基因的相对位置——保持相对稳定。在有和没有肠道微生物群的动物以及在夜间或白天收集的组织中，它保持不变，这表明微生物群和昼夜节律都没有影响空间景观。
肠道也显示出恢复的迹象。当Mayassi用一种已知的诱导炎症的分子治疗这些动物时，基因表达和细胞空间分布发生了变化，但一个月后显示出恢复正常的迹象，三个月后几乎完全恢复。研究结果表明，肠道从炎症带来的变化中恢复的能力对肠道健康和功能至关重要。
“作为一名计算生物学家，能够参与生成和探索这样一个独特的数据集是令人兴奋的，”Li说。“它为开发分析空间数据的工具打开了大门，并为未来小肠和大肠研究的设计提供了信息。”
虽然肠道对许多影响是稳定的，但器官内独特的生态位受到肠道微生物群的影响，并表现出适应的迹象。与无菌小鼠相比，具有正常微生物组的小鼠在结肠的特定区域表达独特的基因。通过单细胞RNA测序，作者发现这种变化发生在三种结构细胞类型中。特别是，杯状细胞——分泌粘液的杯状细胞——只有在ILC2s（一种免疫细胞）存在的情况下才表达这些基因。
接下来，研究人员计划应用他们的方法来研究其他因素，包括性别、饮食、食物过敏和炎症性肠病等疾病的遗传风险因素如何影响肠道的空间景观。他们还希望阐明在小鼠身上的发现在多大程度上与人类肠道的空间控制有关。
