特拉维夫大学的一项突破性研究扩大了对基于基因的自闭症的生物学机制的理解，特别是SHANK3基因的突变，导致全球近100万例自闭症病例。基于这些发现，研究小组应用了一种基因治疗方法，改善了受突变影响的细胞的功能，为未来治疗shank3相关自闭症奠定了基础。

该研究由特拉维夫大学Sagol神经科学学院和心理科学学院的Boaz Barak教授和博士生Inbar Fischer实验室领导，并与特拉维夫大学Fleischman工程学院生物医学工程系Ben Maoz教授和海法大学神经生物系Shani Stern教授的实验室合作。这篇文章发表在著名的《科学进展》杂志上。

Barak教授：“自闭症是一种相对常见的神经发育障碍。根据目前的数据，全球1-2%的人口和美国每36个男孩中就有一个被诊断患有自闭症谱系障碍（ASD），这一数字随着时间的推移而上升。自闭症是由多种因素引起的——环境的、遗传的，甚至是社会和文化的（比如父母怀孕年龄的增加）。在我的实验室里，我们研究自闭症的遗传原因。其中，SHANK3基因发生了突变。这些突变对大脑神经元功能的影响已经被广泛研究，我们知道由SHANK3编码的蛋白质在神经元的结合受体中起着核心作用，对于接收神经元交流的化学信号（神经递质和其他）至关重要。因此，这种基因的损伤会破坏神经元之间的信息传递，损害大脑的发育和功能。在这项研究中，我们试图揭示其他以前未知的机制，通过SHANK3基因的突变破坏大脑发育，导致表现为自闭症的疾病。”

具体来说，研究小组专注于大脑中尚未在此背景下广泛研究的两个组成部分：称为少突胶质细胞的非神经元脑细胞（胶质细胞）和它们产生的髓磷脂。髓鞘组织是一种脂肪层，它使神经纤维（轴突）绝缘，类似于包裹在电缆上的绝缘层。当髓磷脂出现缺陷时，通过轴突传递的电信号可能会泄漏，从而破坏大脑区域之间的信息传递，损害大脑功能。

该团队采用了一种基因工程的自闭症小鼠模型，在Shank3基因中引入了一种突变，这种突变反映了在患有这种自闭症的人类中发现的突变。Inbar Fischer：“通过这个模型，我们发现这种突变会导致大脑发育和正常功能的双重损害：首先，在少突胶质细胞中，就像在神经元中一样，SHANK3蛋白对于受体的结合和功能至关重要，受体接收来自邻近细胞的化学信号（神经递质和其他）。这意味着与自闭症相关的缺陷蛋白破坏了这些重要支持细胞的信息传递。其次，当少突胶质细胞的功能和发育受损时，其髓磷脂的产生也会受到干扰。有缺陷的髓磷脂不能正确地隔离神经元的轴突，从而降低了脑细胞之间电信号传输的效率，也降低了大脑不同部分之间电活动的同步。在我们的模型中，我们发现髓磷脂在多个大脑区域受损，并观察到动物的行为因此受到不利影响。”

研究人员随后寻找一种修复突变造成的损伤的方法，希望最终能开发出一种治疗人类的方法。Inbar Fischer：“我们从Shank3突变的小鼠大脑中获得少突胶质细胞，并插入含有正常人类Shank3序列的DNA片段。我们的目标是让正常基因编码一种功能正常的蛋白质，取代有缺陷的蛋白质，在细胞中发挥重要作用。让我们高兴的是，经过处理后，细胞表达了正常的SHANK3蛋白，从而能够构建一个功能蛋白底物来结合接收电信号的受体。换句话说，我们开发的基因治疗修复了少突胶质细胞的通讯位点，这对于细胞的正常发育和髓磷脂的产生至关重要。”

为了验证小鼠模型的结果，研究小组从一名患有自闭症的女孩的皮肤细胞中提取了诱导多能干细胞，该女孩的皮肤细胞是由与小鼠相同的SHANK3基因突变引起的。从这些干细胞中，他们获得了具有相同基因图谱的人类少突胶质细胞。这些少突胶质细胞表现出与小鼠相似的损伤。

Barak教授总结道：“在我们的研究中，我们发现了两种涉及基因诱导自闭症的新的大脑机制：对少突胶质细胞的损伤，以及它们产生的髓磷脂的损伤。这些发现具有重要的临床和科学意义。科学上，我们了解到髓磷脂缺陷在自闭症中起着重要作用，并确定了导致髓磷脂损伤的机制。此外，我们揭示了SHANK3蛋白的新作用：构建和维持对少突胶质细胞（不仅仅是神经元）的信息接收至关重要的受体的功能结合底物。事实上，我们发现，与主流观点相反，这些细胞本身发挥着重要作用，远远超出了它们为神经元提供的支持——神经元通常被视为大脑中的主要角色。在临床领域，我们验证了一种基因治疗方法，该方法显著改善了来自自闭症小鼠大脑的少突胶质细胞的发育和功能。这一发现为开发人类基因治疗提供了希望，它可以改善大脑中髓磷脂的产生过程。此外，认识到髓磷脂损伤在自闭症中的重要性——无论是否与SHANK3基因有关——为理解自闭症背后的大脑机制开辟了新的途径，并为未来的治疗发展铺平了道路。