蛋白质设计的目标是创造用于治疗的定制抗体，用于诊断的生物传感器，或用于化学反应的酶。一个国际研究小组现在已经开发出一种方法，可以设计出比以前更好的大型新蛋白质，并在实验室中生产出具有所需特性的蛋白质。他们的方法涉及一种利用基于人工智能的软件Alphafold2功能的新方法，该软件于2024年获得了诺贝尔化学奖。

无论是作为建筑材料、运输系统、酶还是抗体，蛋白质在我们的身体中起着至关重要的作用。因此，研究人员正试图重建它们，或者设计自然界中不存在的所谓的新生蛋白质。例如，这种人造蛋白质被设计成与某些病毒结合或运输药物。科学家们越来越多地使用机器学习来设计它们。最近，这一领域的进展被授予了诺贝尔化学奖：今年的诺贝尔奖授予了蛋白质设计的先驱大卫·贝克，以及Alphafold2软件的开发者德米斯·哈萨比斯和约翰·跳普。该软件使得在计算机上高精度地预测蛋白质结构成为可能。

由慕尼黑工业大学（TUM）生物分子纳米技术教授Hendrik Dietz和麻省理工学院生物学教授Sergey Ovchinnikov领导的一个国际团队现在开发了一种方法，该方法利用Alphafold2的精确结构预测和所谓的梯度下降方法来进行有效的蛋白质设计。这项研究发表在《科学》杂志上。

梯度下降是一种常用的模型优化方法。在一个循序渐进的过程中，它可以用来识别与期望的目标函数的偏差，并调整参数，直到达到最佳结果。在蛋白质设计中，梯度下降可以用来比较由AlphaFold2预测的新蛋白质的结构与期望的蛋白质结构。这使科学家能够进一步优化他们新设计的氨基酸链和最终结构。后者在很大程度上决定了蛋白质的稳定性和功能，并依赖于微妙的能量相互作用。

构建块的虚拟叠加

这种新方法使设计比以前更好的大型新蛋白质成为可能，并使它们适应所需的特性，例如，精确地与其他蛋白质结合。他们的设计过程在几个方面不同于以前的方法。

“我们已经为新蛋白质设计了流程，因此我们最初忽略了物理上可能的限制。通常，在氨基酸链的每个点上只假设20个可能的构建块中的一个。相反，我们使用了一种变体，其中所有可能性实际上都是叠加的，”生物分子纳米技术主席的博士候选人、该研究的第一作者Christopher Frank说。

这种虚拟叠加不能直接转化为实际可生产的蛋白质。但它允许蛋白质迭代优化。“我们在几次迭代中改进氨基酸的排列，直到新的蛋白质非常接近期望的结构，”这种优化的结构然后被用来确定氨基酸序列，这些氨基酸序列实际上可以在实验室中组装成蛋白质。

关键的考验是：这些预测在现实生活中站得住脚吗？

对所有新设计的蛋白质的终极测试是：实际的结构是否符合预测的结构和期望的功能？利用这种新方法，研究小组虚拟设计了100多种蛋白质，在实验室生产并进行了实验测试。”我们能够证明我们设计的结构与实际生产的结构非常接近，”Christopher Frank说。

使用他们的新方法，他们能够产生由多达1000个氨基酸组成的蛋白质。“这使我们更接近抗体的大小，就像抗体一样，我们可以将几种所需的功能整合到这种蛋白质中，”例如，这些可以成为识别和抑制病原体的基序。