英属哥伦比亚大学（UBC）、不列颠哥伦比亚省癌症中心、哈佛医学院和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员已经确定了乳腺癌的早期遗传起源——在健康女性细胞中出现的癌症样突变。

在一项新的研究中，国际合作者使用解码单细胞基因的新技术，分析了来自未患癌症女性的48000多个乳腺细胞的基因组。虽然绝大多数细胞看起来正常，但几乎所有的女性都有少数乳腺细胞（约占3%）携带着通常与癌症相关的基因变异。

今天发表在《Nature Genetics》杂志上的研究结果表明，这些罕见的基因异常可能代表了一系列事件中最早的一些步骤，这些事件可能最终导致乳腺癌的发展。首席作者，UBC医学院病理学和检验医学教授，BC癌症杰出科学家，加拿大分子肿瘤学研究主席Samuel Aparicio博士说：“令人震惊的是，在完全健康的女性细胞中，类似癌症的突变悄无声息地、低水平地发生。虽然这些变化本身无害，但它们可能是乳腺癌的基本组成部分。随着对这些突变如何产生和积累的进一步研究，我们可能会开发出新的挽救生命的预防策略、治疗方法和早期发现的途径。”

这种突变，被称为拷贝数改变，涉及到DNA大片段的复制或丢失。在大多数情况下，身体的自然DNA修复机制会纠正这些变化。然而，如果身体不能检测到这些变化或启动修复，这些突变可能会积累，并随着时间的推移导致癌症。

在这项研究中，研究人员试图了解正常组织中拷贝数改变的普遍性。他们使用由UBC和BC癌症研究人员开发的先进单细胞基因测序技术（称为DLP+）检查了来自28名女性的数万个乳腺细胞。

虽然在大多数被研究的女性中检测到的基因改变水平非常低，但它们只在乳汁流经乳房的小叶和导管周围的管腔细胞中检测到，而在相关的收缩细胞中则没有检测到。

“由于管腔细胞被认为是所有主要类型乳腺癌的起源细胞，这些基因改变特异性地在管腔细胞中积累的事实，为这些改变可能导致或使这些细胞易患癌症的假设提供了额外的支持，”哈佛医学院细胞生物学教授、资深作者Joan Brugge博士说。“这项研究是我们作为科学家共同探索了解乳腺癌发展早期事件的重要一步。这些见解可以为我们设计新的、更有效的癌症高危人群预防和监测策略提供信息。”

大多数突变细胞只包含一个或两个拷贝数的改变，而众所周知，形成癌症需要多个突变。然而，在一些携带BRCA1和BRCA2高风险基因变异的女性中，研究人员观察到一些“极端”的例子，即细胞中含有6个或更多这些大的遗传变化。

这些极端细胞可能代表了癌症发展过程的进一步发展，表明高风险个体从正常细胞到癌样细胞的潜在进展途径。

“为了研究这种现象，我们使用了一种最初用于研究癌症基因组不稳定性的方法，提供了单细胞水平上拷贝数改变的全面视图，”MSK计算肿瘤学的Nicholls-Biondi主席和计算肿瘤学主任Sohrab Shah博士说。“我们的计算方法进一步使我们能够识别和分析这些罕见的事件，这些事件在标准测序分析中是不可见的。”

研究人员说，这项研究提出了关于乳腺癌发展本质的重要新问题，包括突变是如何积累的，在什么时间尺度上积累的，以及为什么突变只发生在腔细胞中。研究还表明，检查其他器官的拷贝数变化可以揭示其他形式的癌症是如何发展和进展的，以及潜在的风险因素。

Aparicio博士说：“回答这些问题可以帮助我们进一步了解癌症风险，以及如何更好地检测和管理高风险人群的癌症。”

该研究的第一作者包括在Aparicio实验室领导单细胞基因组测序的Vinci Au博士，在Brugge实验室领导细胞分离的Michael Oliphant博士，以及在Shah实验室领导计算基因组分析的Marc Williams博士。