肠道真菌揭示共生与过敏的关系

威尔康奈尔大学医学院研究人员领导的一项新研究发现，在小鼠胃中发现的一种真菌可能是胃肠道内真菌进化的关键。这一发现表明，迄今为止的临床前研究搜忽略了小鼠生理的一个主要影响因素。

科学家们最近开始认识到肠道中自然存在的微生物——通常被称为 “共生体（commensals）”，对人类健康和疾病的重要性。例如，众所周知细菌共生体对人体免疫力有很大影响；这些微生物种群的异常变化与癌症、炎症性疾病甚至抑郁症都有关系。然而，人们对肠道真菌共生体如何影响免疫力还不太了解，部分原因是缺乏真菌共生的良好小鼠模型。

11月27日发表在《自然》（Nature）杂志上的这项新研究发现，野生小鼠胃中大量存在的一种名为Kazachstania pintolopesii的酵母菌对小鼠的适应性特别强，它能增强小鼠对寄生虫的免疫保护，从而使小鼠受益，但它也会增加小鼠对某些过敏症的脆弱性。

“多年来，我们一直在寻找小鼠体内真正的真菌共生菌，但通过分析真菌DNA确定的实验室小鼠体内的真菌种群往往是短暂的，而且不同菌落之间差异很大，"该研究资深作者、威尔康奈尔医学院免疫学副教授Iliyan Iliev博士说。

2019年，由共同作者、美国国立卫生研究院的Barbara Rehermann博士领导的研究小组发现，用类似野生小鼠的肠道微生物饲养的 “野化 ”实验小鼠比传统实验小鼠能更好地模拟人类免疫反应。参与这项研究的Iliev博士的实验室发现，这些小鼠肠道中的真菌 DNA 含量明显高于以前在实验室小鼠中观察到的水平。

Iliev博士说："这是一个福尔摩斯故事的开端，我们开始寻找显性真菌，并将我们的研究扩展到其他小鼠种群。“还有什么地方比纽约市更适合寻找野生小鼠呢！”

研究小组从纽约市和洛杉矶的害虫控制公司提供的粪便样本和其他材料中寻找真菌的证据，并从多个使用或出售实验鼠的研究机构获取样本。最终，他们确定 K. pintolopesii 在野生小鼠中非常常见，但也经常出现在实验室小鼠群中，而研究人员并不知道它的存在。

共同第一作者、Iliev实验室博士后研究员Yun Liao博士说："在许多类型的小鼠研究中都应该考虑到这种真菌的存在与否。”

“K.pintolopesii会彻底改变实验结果，"共同第一作者Iris Gao博士说。

研究人员发现，K. pintolopesii能迅速在实验室小鼠的胃肠道中定植，并能可靠地传染给小鼠新生儿，而且能以某种方式逃避宿主的抗真菌免疫，甚至能部分抑制其他真菌物种的生长。所有这些都表明，这种真菌在进化过程中适应了在小鼠体内生活，是一种真正的共生菌。

然而，当饮食变化或抗生素等引起胃肠道粘液波动时，真菌就会激活一种名为 IL-33 的细胞因子的产生，从而让免疫系统看到真菌。这种细胞因子反过来又会引发所谓的 “2 型 ”免疫反应。研究小组发现，真菌通过抑制其他真菌和通过这种增强的 2 型免疫反应保护宿主免受蠕虫感染，从而使宿主获得共生益处，但反过来，它也会加剧食物过敏。

Iliev博士说："如果你用小鼠来研究过敏、寄生虫感染、癌症发展或任何其他与2型或17型免疫反应相关的领域，那么这种真菌可能是你不应该忽略的一个重要因素。“

这项研究表明，K. pintolopesii 是真菌共生的良好模型，但同时也提出了一些重要问题： 这种真菌是否是小鼠微生物群的正常组成部分，应该始终存在于实验室小鼠中，尤其是在涉及免疫学的研究中？是否有一种真菌共生菌在促进人类 2 型免疫力方面具有类似的作用？

Iliev博士实验室目前正在通过在美国大陆各地收集的样本寻找这些问题的答案，这是布罗德研究所（Broad Institute）、美国国立卫生研究院（The National Institutes of Health）和宾夕法尼亚州立大学（Penn State）等多家机构的实验室之间开展的一项研究合作。