免疫治疗研究的最新进展揭示了新的免疫细胞在对抗癌症中的关键作用，从而导致提高治疗效果和克服耐药性的潜在策略。
免疫疗法改变了癌症治疗方式，通过利用免疫系统对抗疾病，为曾经被认为无法治愈的癌症带来了新的希望。然而，许多癌症可以逃避免疫攻击，导致对这些治疗的抵抗。由Anna Obenauf领导的研究人员已经确定了炎症单核细胞（一种免疫细胞类型）在重新激活T细胞以攻击肿瘤内的癌细胞中的关键作用。发表在《Nature》杂志上的这些发现将单核细胞定位为增强免疫治疗的一个有希望的靶点，有可能使患者受益于黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和结直肠癌等癌症。
在过去的几十年里，免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，为曾经被认为无法治愈的疾病提供了有效的选择，包括黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。最初在实验室进行的实验研究现在已经转变为改变生活的临床应用，为患有难以治疗的疾病的患者带来了新的希望。
免疫疗法通过利用人体的免疫系统来瞄准并摧毁癌细胞。这可以通过广泛增强免疫活性或专注于帮助免疫系统识别、攻击和消除癌细胞的特定途径来实现。
尽管取得了重大进展，但免疫疗法仍面临重大挑战。一个关键的障碍是癌症通过改变其细胞以逃避检测并在肿瘤内创造免疫抑制环境来逃避免疫系统的能力。因此，许多患者对目前的治疗没有反应——例如，超过50%的被诊断为黑色素瘤（最具侵袭性的皮肤癌类型）的患者，看到的疗效有限或没有。
癌症如何逃避免疫反应的许多问题仍然未知，主要是由于癌症和免疫细胞之间相互作用的复杂级联分子事件。了解这些过程的细微差别将是开发更有效治疗方法的关键。
在一项由IMP高级组长Anna Obenauf领导的研究中，一个国际研究团队整合了尖端工具，包括黑色素瘤小鼠模型，单细胞RNA测序，先进的功能遗传学和成像技术，以推动我们对免疫系统在对抗癌症中的作用的理解。
这项发表在《自然》（Nature）杂志上的研究揭示了一种额外类型的免疫细胞参与刺激针对癌症的免疫反应，为促进免疫治疗的新策略开辟了可能性，并有可能将其益处扩大到更多的患者。
研究人体抗肿瘤防御的研究人员经常提到“癌症免疫周期”——免疫细胞识别和消灭癌细胞的一系列步骤。这个循环的核心是T细胞，免疫系统的主要抗癌细胞。但是T细胞并不是单独工作的；它们依赖于其他免疫细胞的激活，尤其是抗原呈递细胞（APC），如树突状细胞——主要的T细胞激活剂。
当癌细胞释放被APC捕获的蛋白质片段或抗原时，这一过程就开始了。这些细胞将抗原呈递给T细胞，有效地“启动”T细胞识别癌细胞作为目标。一旦在淋巴结中被激活，T细胞就会前往肿瘤部位摧毁它，释放新的抗原，重新启动免疫激活的循环。
“正如我们今天所理解的，癌症免疫周期实际上是不完整的——我们错过了肿瘤微环境中T细胞再激活的关键步骤，”该研究的第一作者之一、维也纳生物中心博士项目的学生Anais Elewaut说。“我们发现，当T细胞到达肿瘤时，它们仍然需要其他免疫细胞的额外激活才能完全有效。”
为了确定这一过程中缺失的成分，科学家们使用强大的细胞模型来研究使癌症对最常见的免疫疗法敏感的因素。
Obenauf实验室产生了两种来自小鼠的黑色素瘤细胞系模型，它们对常用疗法的反应不同：一种对免疫疗法和靶向疗法都有良好的反应，后者使用针对特定癌细胞的物质；另一种对这两种治疗都有抗药性。“有了这个系统，我们可以密切比较对耐药肿瘤的反应，帮助我们找出决定治疗成功或失败的关键因素。”
该团队首先通过分析单细胞水平的基因表达来分析两种模型中的肿瘤环境，然后根据其表面的特定标记对免疫细胞类型进行分类和量化。“当我们注意到与耐药肿瘤相比，反应性肿瘤中有很多单核细胞时，我们非常感兴趣。单核细胞是一种从未报道过在T细胞刺激中起作用的免疫细胞，”Elewaut解释说。长期以来，研究人员一直将树突状细胞视为T细胞的主要激活剂，而忽略了其他免疫细胞的作用。相比之下，耐药模型只有很少的单核细胞，但充满了抑制性巨噬细胞，这是已知的抑制免疫反应的细胞。“单核细胞被认为在癌症免疫中发挥有限的作用，”该研究的第一作者之一、维也纳生物中心博士项目的学生Guillem Estivill解释说。“现在我们展示了这些特定免疫细胞的存在或缺失如何导致截然不同的治疗结果。”尽管树突状细胞对于启动淋巴结中的癌症免疫周期至关重要，但要充分激活肿瘤中的T细胞，树突状细胞和单核细胞都是必需的。
科学家们发现，单核细胞可以直接“借用”癌细胞的一部分，包括抗原，并将它们呈现给T细胞。这个过程被称为“变装”，它允许单核细胞重新激活T细胞，从而增强T细胞识别和攻击癌细胞的功能。
该研究还显示了癌细胞是如何通过使T细胞难以保持激活状态并有效发挥作用来逃避免疫的。癌细胞会增加前列腺素E2分子的产生，这种分子会阻止单核细胞和树突状细胞的活动。同时，癌细胞会减少干扰素（刺激免疫活动的分子）的产生，从而进一步削弱免疫系统对抗肿瘤的能力。Estivill解释说：“我们已经看到，通过激活单核细胞，恢复这些分子的水平可以使T细胞恢复其杀死癌症的作用。”
基于这一发现，一个有希望的策略是使用COX抑制剂，如阿司匹林类药物，阻断环氧化酶（COX）酶，这种酶负责产生引起炎症的分子，如前列腺素E2。此外，刺激干扰素的产生可以增强免疫系统对抗癌症的能力。这些方法可以与现有的免疫疗法相结合，为目前对治疗有抗药性的癌症提供新的工具。
这些发现使得单核细胞有望成为促进免疫治疗的靶点，并有可能使受与黑色素瘤分子途径相似的癌症影响的广泛患者受益。这些癌症包括肺癌、胰腺癌和结直肠癌。
未来的研究将集中在探索如何用单核细胞和其他免疫细胞刺激T细胞在不同形式的免疫治疗中发挥作用。这一发现可能会揭示克服免疫疗法耐药性的新方法。“结合COX抑制剂和免疫疗法的临床试验即将到来。我们已经确定了提高其有效性的策略，”Anna Obenauf说。“我们的目标是加深对抗肿瘤免疫机制的理解。我希望这将帮助我们克服更多患者的耐药性，使癌症免疫疗法成为更广泛患者的可行选择。”
参考:Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity
