随着年龄的增长，人们罹患癌症的风险也大大增加。近年来，有报道称免疫衰老对肿瘤的发生有重要影响。免疫衰老（immune aging）是指随着年龄的增长，免疫系统发生退行性变化，导致免疫反应下降，最终诱发包括肿瘤在内的疾病。
在免疫系统中，CD8+ T细胞作为主要的适应性免疫细胞，发挥着对抗肿瘤细胞的作用。然而，衰老如何影响CD8+ T细胞的抗肿瘤反应及其具体的分子机制，目前仍知之甚少。
近日，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传团队等发现，衰老会特异性地损害CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）的生成，进而影响衰老个体CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。这项成果于2024年11月26日发表在《Nature Aging》杂志上。
为了研究衰老对CD8+ T细胞功能的影响，研究人员从幼龄和老龄小鼠中分离出CD8+ T细胞，然后将这些细胞过继转移至Rag1-/-小鼠体内并诱导皮下肿瘤。他们对肿瘤浸润CD8+ T细胞进行单细胞RNA测序，结果显示老龄组的TRM细胞亚群比例下降。
为了弄清衰老是如何导致CD8+ TRM细胞减少的，研究人员采用了多因素基因筛选。他们发现E3泛素连接酶BFAR的高表达抑制了TRM细胞的产生。从机理上讲，BFAR通过去泛素化酶USP39激活JAK2的去泛素化，抑制细胞因子诱导的JAK2信号通路，从而限制下游STAT1介导的TRM重编程。
基于BFAR在CD8+ T细胞功能中的作用，研究人员利用深度学习结合分子模拟来筛选一个包含1,474,607种化合物的小分子库。通过这一过程，他们鉴定出一种小分子化合物iBFAR2，它能抑制USP39泛素化和JAK2去泛素化，促进STAT1磷酸化和TRM分化，进而增强老龄小鼠的抗肿瘤免疫力。
此外，研究人员还发现，靶向BFAR不仅能够恢复老龄CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，还能增强PD-1阻断疗法的敏感性。PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法已成为抗击晚期肿瘤的重要武器，但大多数患者的疗效不佳或产生耐药性，尤其是老年患者。
总的来说，这项研究揭示了衰老在影响CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应中的作用及其分子机制。后续对BFAR抑制剂的研究将促进老年患者和耐受PD-1疗法患者的癌症免疫疗法的发展。
