一项新的研究详细说明了UNC45（一种蛋白质伴侣）如何区分肌肉细胞中健康和有缺陷的肌球蛋白，指导它们正确组装或降解。
伴侣蛋白是帮助细胞内蛋白质折叠成正确形状的分子机器。其中，UNC45通过确保肌球蛋白的正常功能，在肌肉健康中起着至关重要的作用，肌球蛋白是肌肉运动所必需的关键蛋白质。UNC45通过将受损的肌球蛋白引导到降解途径，同时引导正确折叠的肌球蛋白进行组装来实现这一点。来自IMP的Tim Clausen实验室的研究人员发现了这一过程背后的机制，为肌球蛋白质量控制的中断如何导致严重的肌肉疾病提供了新的见解。他们的研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。
肌肉运动依赖于两种关键蛋白质之间的相互作用：肌动蛋白和肌球蛋白。这些蛋白质相互滑动以产生运动所需的力。为了使这一过程有效地进行，肌动蛋白和肌球蛋白必须在肌节内精确地组织起来，肌节是肌肉细胞的基本结构和功能单位。这种安排对保持肌肉健康至关重要，尤其是在运动、压力时期和身体衰老时。
为了确保蛋白质达到正确的形状，细胞使用称为伴侣蛋白的特殊分子助手。这些伴侣就像看护人一样，帮助蛋白质正确折叠和组装。对于占肌肉细胞总蛋白质约16%的肌球蛋白来说，适当的结构尤为重要。这项任务的一个关键伴侣是UNC45，它存在于所有真核生物中。通过遗传学研究发现，UNC45在形成肌球蛋白和保持肌节完整性方面起着至关重要的作用。UNC45的重要性在严重的肌肉疾病中是显而易见的，被称为肌病，这可能是由UNC45基因突变引起的。
除了帮助肌球蛋白正确折叠外，UNC45还帮助标记和去除有缺陷的蛋白质，确保肌肉细胞中只保留最佳的肌球蛋白。然而，UNC45在保持肌肉细胞健康方面发挥双重作用的确切分子机制尚不清楚。
来自IMP Tim Clausen实验室的研究人员已经揭示了UNC45如何介导这两个过程的分子细节。科学家们发现这种伴侣蛋白可以区分健康的肌球蛋白和受损的肌球蛋白，并根据其折叠状态将其引导到适当的组装或降解途径。研究结果还将肌球蛋白质量控制与肌球蛋白相关的肌肉疾病直接联系起来，揭示了一种以前未被探索的联系。科学家们现在将他们的研究发表在《Nature Communications》杂志上。
降解还是不降解，这是一个问题：一个分子助手是如何掌握肌肉健康的关键的
形状不正确的蛋白质——包括肌球蛋白——被识别出来，并通过一个被称为泛素化的过程被降解为目标，在这个过程中，一个被称为泛素的小分子附着在它们上面。这种标记标记了蛋白质的分解，确保只保留合适的蛋白质。这种质量控制机制对于保持肌肉细胞健康和正常运作也至关重要。在这一过程中，UNC45与一种蛋白质评估物——E3泛素连接酶——相互作用，使其能够选择性地引导有缺陷的肌球蛋白分子进行分解。
为了了解UNC45如何区分健康和有缺陷的肌球蛋白，研究人员利用模式生物秀丽隐杆线虫的蛋白质重现了它们之间的相互作用。他们采用了先进的技术，包括交联质谱法，以确定伴侣蛋白和肌球蛋白之间的确切接触点。这种方法用化学方法将相互作用的蛋白质连接起来，使科学家能够看到它们在哪里以及如何连接。
Clausen实验室维也纳生物中心博士项目的前学生Antonia Vogel解释说：“伴侣蛋白UNC45可以与正确折叠和不正确形状的肌球蛋白相互作用，从而产生不同的功能复合物。”这些连接决定了肌球蛋白的结构是否健全。一个复合体将倾向于泛素化和降解，而另一个则不会，肌球蛋白的折叠状态决定了它自己的命运。Vogel总结道：“我们发现肌肉细胞中蛋白质质量控制系统的不同元素如何协同工作，并竞争决定蛋白质是否被正确折叠或被标记为移除。”
为了了解肌球蛋白如何在结构水平上与UNC45相互作用，研究人员使用了x射线晶体学，这是一种实现蛋白质详细原子分辨率的技术。纯化的蛋白质首先被转化成晶体，然后用高能光束照射。由此产生的辐射模式为蛋白质的结构提供了线索。Clausen实验室的研究助理Renato Arnese说：“我们发现肌球蛋白的一个特定部分，FX3HY基簇，在招募和连接UNC45中起着至关重要的作用。这种基序作为一种识别信号，在不同的生物体中一直存在。”
除了对这种伴侣-底物相互作用至关重要外，它还涉及人类病理。Arnese解释说：“该区域的几个位点特异性突变阻止了UNC45与肌球蛋白连接，导致蛋白质永远无法达到正确的形状。”此外，FX3HY基基的单点突变与严重的发育性肌病弗里曼-谢尔登综合征（FSS）有关。
“我们的发现首次建立了肌球蛋白质量控制缺陷与肌病发病之间的直接联系，”Tim Clausen说。“导致人类疾病的肌球蛋白和UNC-45突变也在秀丽隐杆线虫中复制，这一事实使得该模型系统对研究此类疾病具有很高的价值。”
这项研究为更好地了解其他客户特异性伴侣如何起作用，以及调查其他肌肉疾病是否可能源于肌球蛋白质量控制问题铺平了道路。
参考文献：UNC-45 assisted myosin folding depends on a conserved FX3HY motif implicated in Freeman Sheldon Syndrome by Antonia Vogel, Renato Arnese, Ricardo M. Gudino Carrillo, Daria Sehr, Luiza Deszcz, Andrzej Bylicki, Anton Meinhart and Tim Clausen, 25 July 2024, Nature Communications.
