比利时布鲁塞尔大学医院的研究人员近日利用空间转录组学和组织形态学分析探究了三阴性乳腺癌（TNBC）患者的肿瘤结构、细胞组成和微环境。

他们共发现了9种TNBC空间原型，这些原型与疾病预后以及三级淋巴结构基因特征有关，有望预测免疫治疗应答。这项研究成果于2024年11月26日发表在《Nature Communications》杂志上。

三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15-20%，由于异质性和缺乏有效的治疗方案，这种恶性肿瘤的预后较差。对大块肿瘤组织的多组学分析鉴定出三阴性乳腺癌的5种分子亚型，包括基底样免疫抑制型（BL）、免疫调节型（IM）、腔内雌激素受体型（LAR）、间质型（M）和间质干细胞样型（MSL）。

肿瘤微环境，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和淋巴聚集体，逐渐被认为是影响预后和治疗应答的关键因素。然而，传统的大块组织RNA测序无法捕捉瘤内异质性、克隆相互作用以及肿瘤微环境的空间结构。

空间转录组学（ST）已成为一种强大的工具，可从空间上解析肿瘤组织内的转录组数据，并提供有关肿瘤异质性和微环境互作的见解。尽管空间转录组学在乳腺癌研究中的应用仍处于早期阶段，但它可以帮助人们认识三阴性乳腺癌的复杂性，并指导靶向疗法的开发。

这项研究共纳入了94名在2000年至2016年期间接受治疗的早期三阴性乳腺癌患者。研究人员采集了96份冷冻肿瘤样本用于空间转录组学分析。他们还对肿瘤切片进行组织学注释，并按免疫微环境（TIME）表型进行分类。

此外，研究人员还对肿瘤样本的肿瘤-间质组成、三级淋巴结构和形态特征开展了分析。他们还进行了批量细胞RNA测序，以便进行转录组验证。

他们从281张空间转录组学芯片中获得了高质量的测序数据，对应于94名患者中的92名。总共分析了270,310个ST数据点。

研究人员发现，各个分子亚型表现出不同的形态模式。具体来说，IM、BL和M亚型富含肿瘤成分，而LAR和MSL亚型则存在更多基质。淋巴细胞主要存在于免疫相关的IM亚型中，而LAR和MSL亚型则存在更多的正常结构，包括脂肪组织和血管。

肿瘤表现出亚型特异性的生物学特征，比如M亚型与上皮间质转化（EMT）信号通路相关，LAR亚型富含代谢特征，而BL亚型则表现出更高的细胞增殖和DNA修复标志物。基质成分也各不相同。MSL亚型表现出更高的血管生成和癌症相关成纤维细胞信号，而M亚型则与更高的中性粒细胞浸润相关。

研究人员还发现，三级淋巴结构富含免疫细胞，与较好的患者预后相关。他们还开发出30个基因的特征，可以准确预测三级淋巴结构区域，包括接受免疫治疗的三阴性乳腺癌患者的完全缓解率。

研究还发现了9种不同的空间原型（SA），其中一些（如SA 4）与免疫激活和预后良好有关。通过对空间原型的分析，他们提出了一些潜在的治疗靶点，比如PARP抑制剂、CD73抗体疗法、针对HER3和TROP2的抗体偶联药物。

这项研究表明，三阴性乳腺癌具有复杂的分子和细胞异质性。研究人员认为，空间转录组学可揭示与临床相关的肿瘤特征、免疫反应和治疗靶点，而这些在传统的分类中可能并不明显。