乙型肝炎病毒（HBV）感染是慢性肝脏疾病的主要原因，它通过血液或体液在个体之间传播。根据世界卫生组织的数据，全球每年报告有120万例新的乙肝病毒感染。由乙肝病毒引起的这些感染仅限于少数物种，包括人类和黑猩猩。尽管它们与这些动物有着密切的进化关系，但旧大陆猴子对HBV感染不敏感。在2024年10月25日发表在《自然通讯》上的一项新研究中，来自东京科学大学的Kaho Shionoya博士，来自横滨市大学的在贤Park博士，Toru Ekimoto博士，Mitsunori Ikeguchi博士和samyong Park博士以及来自京都大学的野村Norimichi博士在东京科学大学客座教授Koichi Watashi的领导下合作，揭示了为什么猴子对HBV感染具有天然抵抗力。

利用低温电子显微镜，科学家们在猕猴的肝细胞中发现了一种叫做牛磺酸胆酸钠共转运多肽（NTCP）的膜受体的结构。HBV通过其表面蛋白的preS1区域与人NTCP结合。Watashi教授解释说：“我们确定了NTCP - pres1的结合模式，其中两个功能位点涉及人类NTCP （hNTCP）。相比之下，猕猴NTCP （mNTCP）由于空间位阻和preS1结合状态的不稳定性而失去了两种结合功能。”

为了了解这种防止病毒传播的“物种间屏障”，Watashi教授和他的团队比较了hNTCP和mNTCP的结构，确定了对HBV结合和进入肝细胞至关重要的氨基酸残基的差异。hNTCP和mNTCP具有96%的氨基酸同源性，两种受体之间有14个氨基酸不同。这些差异之间的一个关键区别是在mNTCP的158位有一个庞大的精氨酸侧链，它阻止了preS1深入到NTCP胆汁酸袋中。病毒要成功进入肝细胞，hNTCP中发现的甘氨酸等较小的氨基酸是必要的。

有趣的是，在mNTCP中，精氨酸取代甘氨酸的位置远离胆汁酸的结合位点。Watashi教授补充说：“这些动物可能在不改变胆汁酸运输能力的情况下进化出了逃避HBV感染的机制。系统发育分析一致显示，NTCP在158位有强烈的阳性选择，可能是由于HBV的压力。这种为逃避病毒感染而进行的分子进化在其他病毒受体中也有报道。”进一步的实验室实验和模拟表明，86位的氨基酸对于稳定NTCP与HBV preS1结构域的结合状态也至关重要。非易感种在该位置缺乏赖氨酸，其侧链较大；相反，猕猴体内有天冬酰胺，这有助于抵抗乙肝病毒。

研究人员还注意到胆汁酸和HBV的preS1竞争与NTCP结合，其中胆汁酸的长尾链结构抑制了preS1的结合。在评论这些发现时，Watashi教授说：“具有长共轭链的胆汁酸表现出抗hbv的效力。基于胆汁酸的抗hbv化合物的开发正在进行中，我们的结果将有助于设计此类抗hbv进入抑制剂。”

在大多数乙型肝炎病毒感染集中在低收入和中等收入国家的世界上，高昂的治疗费用不仅构成卫生保健危机，而且还构成波及整个社会的经济负担。这项开创性的研究揭示了自然进化如何使某些物种具备抵抗这种使人衰弱的疾病的能力，标志着我们对病毒相互作用的理解取得了关键进展。通过解开mNTCP的结构并精确定位促进病毒进入肝细胞的氨基酸，研究人员已经打开了通往新的治疗途径的大门。此外，其影响不仅限于HBV，还提供了对其他病毒（包括SARS-CoV-2）及其跨越物种屏障的潜力的重要见解。这项研究不仅增强了我们对病毒动力学的理解，而且是预测和预防未来流行病的重要工具。

全球卫生的未来取决于这些发现，有望为更公平地获得治疗提供途径，并加强对新出现的病毒威胁的防御。