巴塞罗那IRB的一项研究揭示了缺乏CPEB4蛋白的一部分是如何导致对神经元发育至关重要的基因表达减少的。
这项研究为开发针对自闭症的治疗方法开辟了新的途径。
2024年12月4日，巴塞罗那—自闭症是一种神经发育障碍，其特征是沟通和社交行为困难。大约20%的病例与特定的基因突变有关，但剩下的80%，即特发性自闭症的起源仍然是一个谜。
由巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）的Raúl Méndez
该研究基于2018年发表的先前工作，该工作确定CPEB4是调节与自闭症相关的神经元蛋白的关键蛋白。早在2018年，研究人员就观察到，在自闭症患者中，CPEB4蛋白缺乏一个特定的神经元微外显子——这是对神经元中蛋白质功能至关重要的一小段遗传物质。今天发表在《Nature》杂志上的这项研究表明，这个小片段是神经元活动的关键，因为它保持了CPEB4组装成凝聚体和拆卸它们的灵活性。
“这项研究为调节基因表达的蛋白质中的微小修饰如何对神经元发育产生重大影响提供了新的见解，为探索未来的治疗开辟了新的途径，”ICREA研究员兼巴塞罗那IRB细胞周期和分化翻译控制实验室负责人Méndez博士解释说。
分子凝聚与基因调控
CPEB4蛋白中包含该片段的区域缺乏明确的三维结构。具有无序区域的蛋白质可以形成凝聚体，就像细胞内的小液滴，其中的分子，如编码参与神经元功能的其他蛋白质的信使RNA (mRNA)，被储存在沉默状态。这些凝聚物可以根据细胞信号组装和拆卸，从而实现基因表达的动态调节。
“在这项研究中，我们发现这种神经元微外显子对于维持神经元中CPEB4形成的凝聚物的稳定性和动力学至关重要。没有微外显子，冷凝物的活力就会降低，形成不能正常工作的固体聚集体，”ICREA研究员、巴塞罗那IRB分子生物物理学实验室主任Salvatella博士说。
当神经元受到刺激时，这种动力的缺乏阻止了储存在这些凝聚物中的mRNA的释放，从而导致神经元发育和功能所必需的蛋白质的产生减少。在这些mRNA分子中，有许多基因以前被认为与自闭症有关。
对神经元发育的影响
在大脑发育过程中，这些基因的适当调节是必不可少的。如果这些CPEB4凝聚体由于缺乏神经元微外显子而不能正常发挥作用，则可能导致神经元发育中断，表现为自闭症的症状。所描述的机制也有助于解释特发性自闭症的复杂性和异质性，因为这种谱系包括多种表现和不同程度的严重程度。
“我们的研究结果表明，即使微外显子包含百分比的微小减少也会产生重大影响。这就解释了为什么一些没有基因突变的人会患上特发性自闭症。Carla Garcia-Cabau和Anna Bartomeu是巴塞罗那IRB的研究人员，也是这项研究的第一作者。
在本研究中提出的通过凝聚物形成的神经元基因调控的概念也可能对衰老有影响。随着时间的推移，这些凝聚物失去了它们的可塑性，这意味着它们组装和拆卸的能力，这可能会损害正常的神经元功能，促进神经退行性疾病的发展。
未来治疗的可能途径
该研究的一个有希望的发现是，微外显子4似乎“反式”起作用，这意味着有可能将这一小段氨基酸序列引入细胞中，以部分恢复CPEB4的功能，并有可能逆转症状。
“虽然我们仍处于探索阶段，但这一发现是有希望的，并指出了一种潜在的治疗方法，可以恢复CPEB4的功能，”Méndez博士说。这组科学家强调，这一发现仍然需要广泛的实验测试，例如在动物模型上的研究和克服多种技术障碍。
跨学科合作与未来研究
这项研究是一个值得注意的例子，跨学科合作如何导致对复杂疾病的理解取得重大进展。通过结合生物化学、细胞生物学、生物物理学和神经科学的方法，巴塞罗那IRB的研究小组成功地揭示了一种可能对特发性自闭症产生深远影响的机制。
“这是一项成就，反映了在一个促进不同学科之间互动的环境中工作的力量，”Salvatella博士总结道。“我们将继续探索这种机制及其含义，希望我们最终能将这些发现转化为自闭症患者的益处。”
这项研究是了解特发性自闭症分子机制的重要一步，并强调了短基因序列在关键细胞功能调控中的重要性。虽然还有很多有待研究，但这些发现为治疗方法的发展提供了一个新的方向，可以改善许多受自闭症影响的个人和家庭的生活质量。
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