《Neuron》令人惊讶的发现将睡眠、大脑绝缘和神经退化联系起来

所研究的细胞是一种被称为少突胶质前体细胞(OPCs)的胶质细胞。顾名思义，这些细胞可以成熟为少突胶质细胞，负责制造髓鞘，髓鞘是包裹在整个大脑神经纤维的绝缘体，并加速神经元信号传导。但在OPCs变成少突胶质细胞之前，它们还有很多其他的功能，包括在免疫反应中发挥作用，甚至与神经元形成突触。

“对我来说，OPCs是中枢神经系统中最有趣的细胞，部分原因是在许多方面，它们可以像中枢神经系统中的所有其他细胞一样发挥作用，”精神病学和行为科学助理教授、这项新研究的主要作者Erin Gibson说。这篇论文发表在8月31日的《Neuron》杂志上，第一作者是奈特计划资助的脑弹性学者、博士后Daniela Rojo。Gibson、Rojo和他们的同事揭示了OPCs的另一个意想不到的作用，可能与睡眠有关，对大脑健康有重要影响，尤其是夜班工人。

昼夜节律基因调节大脑绝缘

作为一名昼夜节律生物学家，Gibson熟悉我们的昼夜节律系统对每一个身体过程的影响。这个系统以24小时为周期调节活动，因此在晚上，胃等器官的消化会减少，我们的整体体温会下降。Gibson想知道像OPCs这样的神经胶质细胞是否也有自己的24小时昼夜节律。新的研究表明，它们确实如此，OPCs中10%的基因在24小时内振荡，这是OPCs受到昼夜节律系统强烈控制的第一个证据。

Gibson和Rojo的研究小组还发现，当OPCs的昼夜节律调节被破坏时，一系列有害的影响随之而来——既影响睡眠模式，也影响神经元周围绝缘髓鞘的健康。在缺少昼夜节律调节系统的一个关键方面——一个被称为Bmal1的基因的OPCs中，研究人员观察到异常的影响。这些OPCs不会频繁地分裂和产生其他OPCs，也不会迁移到需要它们的大脑区域。

Gibson说:“最令人震惊的事情之一是，这些OPCs在Bmal1移除后看起来有多么不同，这些细胞完全被截断了。”OPCs的这些变化导致损伤后髓鞘绝缘减少和髓鞘修复受损。在胚胎时期而不是在青春期或成年期移除Bmal1的小鼠中，这种异常情况最为严重，这表明这种昼夜节律基因在大脑发育过程中发挥了重要作用。受损的髓鞘也会影响动物的认知和运动——缺乏Bmal1的小鼠在注意力任务上表现出缺陷，走路时摆动爪子的速度也变慢。

将睡眠中断与认知能力下降联系起来

在他们研究的所有影响中，研究小组最感兴趣的是OPCs失调对睡眠的影响。具体来说，小鼠很难保持深度睡眠或非快速眼动阶段，这导致它们在本应清醒的活跃阶段更频繁地打盹。

“有趣的是，所谓的活跃期午睡的增加现在被认为是阿尔茨海默病的最早迹象之一，”Gibson说。

研究人员很好奇，这种被称为睡眠碎片的睡眠不足是否也存在于其他神经退行性疾病中。他们在两个大型人类基因数据集中寻找与睡眠碎片相关的基因变异，发现这种现象与患多发性硬化症的高风险有关。

研究人员意识到，一种脱髓鞘疾病MS的风险增加可能与发现缺乏Bmal1基因的OPCs小鼠在脱髓鞘损伤后更难恢复髓磷脂有关。

“这让我非常惊讶。我没有预料到这样的结果。”她补充说，这一发现“可以让我们了解为什么睡眠昼夜节律变化的某些中断，例如夜班工人，会增加他们患多发性硬化症等脱髓鞘疾病的风险。”

基于时钟的治疗

目前，在小鼠身上发现的异常髓鞘形成和睡眠断裂是由细胞中缺乏Bmal1直接引起的，还是由它对髓磷脂的破坏引起的，甚至除了Bmal1之外的另一个基因是否也有类似的作用，还有待观察。Gibson和Rojo的团队现在正在进行实验，以揭示Bmal1如何在更细粒度的水平上调节OPCs。

但是，如果Bmal1缺失导致的OPCs失调确实会对人类造成类似的影响，并导致多发性硬化症等疾病，它可以作为一个新的治疗靶点。

她说:“我们在开发针对少突胶质形成和髓鞘再生的药物方面做得还不是很好。这告诉我们，这是一种新的分子途径，在这些OPCs如何增殖、分化和迁移到病变中发挥作用。因此，如果我们能够瞄准它，也许我们可以使这一过程更有效。”

此外，Gibson补充说，他们的新结果甚至可能意味着所谓的“时间治疗”方法可能对影响髓磷脂的MS等疾病有用，因此，目前市场上针对少突胶质细胞的药物如果在一天中的特定时间服用可能会更有效。

接下来，Gibson计划进一步研究睡眠变化，以揭示导致睡眠变化的确切原因，以及其他类型的髓磷脂失调是否也会导致睡眠问题。