新的发现揭示了癌症是如何操纵免疫途径的，并强调了释放T细胞对抗最具抵抗力的肿瘤的治疗策略。
在最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中，研究人员调查了癌细胞是如何通过破坏T细胞的刺激来灭活免疫防御的，T细胞对靶向肿瘤至关重要。研究人员研究了肿瘤微环境中癌细胞和单核细胞之间的相互作用，探索了致癌信号传导和炎症过程如何损害免疫反应，并确定了恢复免疫的潜在治疗策略。
免疫系统在检测和消除癌症方面起着核心作用。细胞毒性或CD8+T细胞，以其杀死感染细胞和癌细胞的能力而闻名，需要在肿瘤微环境的专门利基内激活和分化才能有效地靶向肿瘤。
例如，传统的树突状细胞参与了CD8+T细胞的激活。然而，新兴研究表明，其他免疫细胞，如单核细胞，也可能参与这一过程。
单核细胞可以转变为炎症状态，从而帮助刺激T细胞；然而，这一过程所涉及的机制尚不清楚。癌细胞中的致癌信号通路可以通过改变肿瘤微环境并随后促进免疫逃避来破坏这些过程。某些癌细胞也可以产生信号，使肿瘤微环境极化，从而抑制免疫反应，从而使免疫治疗工作复杂化。
尽管最近取得了一些进展，但涉及肿瘤内T细胞活化的细胞和分子机制，特别是在耐药肿瘤中，仍不清楚。
本研究利用对免疫治疗有反应或有抵抗的黑色素瘤小鼠模型来研究肿瘤微环境中的免疫相互作用。利用单细胞核糖核酸（RNA）测序、免疫荧光成像和流式细胞术分析这些肿瘤的免疫组成和功能状态。
其他实验方法包括过继性T细胞转移（ACT），在此期间将活化的T细胞引入肿瘤，以及对癌细胞进行遗传修饰以探索影响免疫的分子途径。这些实验的目的是制造具有特定突变的肿瘤，并将它们暴露于免疫挑战中，以比较它们的行为。
通过分析单核细胞如何呈递抗原并与T细胞相互作用，研究人员确定了“变装”的重要性，这是一个单核细胞获得并呈递肿瘤抗原的过程。
肿瘤源性因子如前列腺素E2 （PGE2）和I型干扰素（IFN-I）被改变，以阐明它们在塑造肿瘤微环境中的作用。使用了各种干预措施，例如使用遗传和药理学方法阻断PGE2的产生和增强IFN-I途径。
研究人员探索了人类黑色素瘤和肺癌数据集，以确定与体内研究结果的相似之处。为此，空间转录组学被用于绘制患者样本中的免疫细胞相互作用。将免疫疗法与PGE2或IFN-I通路调节剂相结合的治疗策略也被测试了它们在抗性肿瘤中恢复T细胞活性的能力。
癌细胞通过抑制肿瘤微环境中单核细胞介导的T细胞激活来破坏免疫应答。具体来说，炎症单核细胞通过抗原呈递在刺激CD8+T细胞中发挥关键作用；然而，这一过程在具有高活性致癌丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号的肿瘤中受损。
这种MAPK信号传导导致PGE2的产生增加和IFN-I的产生减少，它们共同干扰炎症单核细胞状态并抑制细胞毒性T细胞的刺激。然而，在耐药肿瘤中阻断PGE2的产生可恢复单核细胞介导的T细胞活化并减轻免疫抑制。IFN-I信号的增强同样更新了免疫反应，促进了炎症单核细胞的存在，从而支持T细胞的增殖。
异装是指单核细胞从肿瘤细胞获得肽-主要组织相容性复合体（MHC） I类的过程，是T细胞活化的核心。这一过程仅在具有免疫允许肿瘤微环境的肿瘤中被发现是完整的。
在人类黑色素瘤样本中，巨噬细胞与免疫中心活化的T细胞共定位，从而支持这些发现跨物种的相关性。联合抑制PGE2和增强IFN-I改变了肿瘤微环境。
目前的研究揭示了炎症单核细胞在T细胞活化中的关键作用，并展示了癌细胞如何通过PGE2和IFN-I失调逃避免疫。靶向MAPK途径降低PGE2和提高IFN-I水平可以潜在地逆转免疫抗性癌细胞。
这些结果表明，破坏癌症驱动的免疫逃避机制可以恢复T细胞介导的免疫，并增强免疫疗法的有效性，即使在耐药肿瘤中也是如此。因此，针对这些免疫抵抗机制的联合治疗有可能改善免疫治疗耐药癌症患者的预后。
