研究人员揭示了衰老如何诱导铁不足，降低干细胞功能和肿瘤生长，同时增强铁死亡抵抗
在最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中，一组研究人员调查了衰老对肺部肺泡2型（AT2）干细胞肿瘤启动潜能的影响。
研究人员利用基因工程小鼠证明，衰老通过改变铁调节和减少细胞干性来抑制肿瘤的形成。这些发现提示了针对铁稳态在癌症预防和再生医学中的新的治疗途径。
癌症主要与衰老有关，其发病率在80岁之前一直在上升。这种趋势与干细胞和祖细胞中突变的积累有关，这通常被认为是许多癌症的起源。然而，衰老同时减少了这些细胞的数量和再生能力，潜在地抵消了促进癌症的突变。
衰老的特征，如端粒磨损、基因组不稳定和表观遗传变化，都有助于干细胞功能障碍。此外，脱氧核糖核酸（DNA）甲基化的改变，这是一种常见的衰老生物标志物，也可能影响干细胞向癌细胞的转化。
然而，衰老和干细胞致瘤潜能降低之间的确切联系仍不清楚。此外，这些变化的分子机制尚未完全阐明。肺腺癌是一种主要的起源于AT2细胞的癌症，在此背景下，了解衰老如何影响干细胞行为对于推进癌症预防策略和优化治疗方法至关重要。
在目前的研究中，研究人员使用基因工程小鼠模型来探索衰老如何影响肺癌的发展。在该小鼠模型中，通过AT2细胞的靶向突变诱导肺腺癌。通过在AT2特异性启动子下表达环状重组酶或Cre重组酶的腺病毒载体，促进了AT2细胞中突变的激活。
研究人员将小鼠分为幼龄组（12至16周）和老年组（104至130周）。从早期增生到晚期腺癌，对肿瘤进展进行了多个阶段的监测。随后，分离原代AT2细胞进行体外分析，包括类器官和肿瘤球形成实验，以评估自我更新和转化能力。
此外，使用单细胞核糖核酸（RNA）测序分析基因表达，同时研究DNA甲基化模式以确定与衰老相关的表观遗传变化。研究人员进一步通过使用聚集规律间隔短回传重复序列(CRISPR)/CRISPR相关蛋白9 （Cas9）和慢病毒传递系统靶向特定基因，如核蛋白1 (Nupr1)，来操纵基因功能。这使他们能够研究影响干性和肿瘤发生的分子途径。
通过测量不稳定铁水平和通过补充或螯合操纵铁的可用性，还研究了衰老和年轻细胞中的铁稳态。其他实验测试了铁死亡或铁依赖性细胞死亡在AT2细胞转化中的作用。
探讨了Nupr1与其下游靶点脂钙素-2（lipocalin-2）之间的调控关系，以了解衰老细胞功能性铁不足的机制。此外，利用表观遗传分析和CRISPR干扰鉴定了与Nupr1表达相关的增强子和甲基化变化。
研究发现，衰老显著抑制肺AT2干细胞的致瘤潜能。与年轻小鼠相比，老年小鼠的肿瘤发生和进展减少，这也与AT2细胞自我更新和转化能力的下降有关。
分子分析显示，衰老的AT2细胞表现出Nupr1的表达增加，这是一种驱动功能性铁不足的转录因子。可用铁的损失进一步降低了细胞的干性，阻碍了肿瘤的发生。
此外，单细胞RNA测序表明，Nupr1激活了一种铁隔离蛋白lipocalin-2，加剧了衰老细胞中的铁缺乏。然而，铁补充剂逆转了这些作用，但也恢复了衰老的AT2细胞的肿瘤形成能力。相反，破坏年轻细胞中的Nupr1-lipocalin-2轴可诱导铁凋亡，这与高铁水平有关，进一步支持该途径的年龄特异性作用。
该研究还表明，Nupr1增强子位点的衰老相关DNA低甲基化上调了其表达，进一步将表观遗传变化与干性降低联系起来。此外，年轻细胞中DNA甲基转移酶的实验性抑制模拟了衰老相关表型，并加强了表观遗传学在这些过程中的作用。
有趣的是，一个关键的发现是铁在支持年轻细胞的肿瘤发生和通过Nupr1诱导的不足限制老年细胞的肿瘤起始方面的双重作用。此外，衰老细胞表现出对铁死亡的抵抗力，这表明一种与铁水平降低有关的保护机制。这些发现强调了癌症生物学中衰老、干细胞行为和铁代谢之间复杂的相互作用。
综上所述，该研究表明，衰老通过Nupr1-lipocalin-2通路诱导功能性铁缺乏，从而损害肺干细胞的肿瘤发生。虽然发现衰老降低了AT2细胞的干性和肿瘤启动潜能，但它也使它们对铁死亡具有抵抗力。这些发现揭示了靶向铁稳态在癌症预防和再生医学中的重要意义。研究人员认为，未来的研究应该探索平衡铁调节的治疗策略，以改善各年龄组的健康状况。
