瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员近日发现，在阿尔茨海默病的早期阶段，大脑海马体部位的代谢增加。这一研究成果于11月1日发表在《Molecular Psychiatry》杂志上，为疾病的早期干预打开了一扇新的大门。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症形式，会导致记忆和认知能力衰退。AD患者的大脑特征是蛋白质稳态被破坏，包括在细胞外形成淀粉样蛋白斑块，在细胞内形成神经纤维缠结，以及广泛的神经炎症。

在这项研究中，研究人员使用了淀粉样前体蛋白（App）基因敲入小鼠模型，以此来再现与阿尔茨海默病有关的病理特征。他们意外发现，在阿尔茨海默病的早期阶段，线粒体的能量代谢成为变化最明显的通路之一。

在幼龄小鼠代谢增加后，细胞自噬过程受到破坏，导致突触发生变化。随着病变的加剧，大脑会转入代谢低下状态，突触前末梢的线粒体丰度降低。晚期小鼠表现出突触前区域扩大和局部自噬功能受损。

共同通讯作者、卡罗林斯卡医学院神经生物学系副教授Per Nilsson称：“阿尔茨海默病在症状出现前20年就开始发展，因此尽早发现很重要，尤其是考虑到目前已有缓解病情的药物。代谢变化可能是一个诊断因素。”

另一名共同通讯作者Maria Ankarcrona教授表示：“有趣的是，在大脑中积累任何特征性的不溶斑块之前，我们就可以看到代谢的变化。不同的能量平衡与我们在阿尔茨海默病大脑图像中看到的结果一致，但如今我们已在早期阶段检测到这些变化。”

这项研究是在两个研究团队的密切合作下进行的，他们深入分析了小鼠大脑中被称为海马体的部分，海马体是一个在短期记忆中起重要作用的结构，在病理过程的早期受到影响。

研究人员利用RNA测序技术来观察海马体细胞中的哪些基因在疾病的不同阶段处于活跃状态。他们发现，疾病早期阶段的特征是线粒体代谢的增加。

之后，他们使用电子显微镜及其他技术研究了大脑神经元之间的突触变化，发现称为自噬体的囊泡积聚在突触中，破坏了对功能蛋白质的获取。自噬体的功能是分解使用过的蛋白质并代谢其成分。

如今，通过阿尔茨海默病的小鼠模型，研究人员更详细地研究了线粒体和自噬在疾病进展中的作用。这些数据让他们对病理变化（包括代谢失调和突触变化）及其时间顺序有了更加全面的了解，从而有望发现治疗阿尔茨海默病的新方法。

“这些发现强调了保持线粒体功能和正常蛋白质代谢的重要性，” Nilsson博士说。“展望未来，我们将能够在小鼠身上进行试验，看看稳定线粒体和自噬功能的新分子是否能延缓这种疾病。”

Mitochondrial hypermetabolism precedes impaired autophagy and synaptic disorganization in App knock-in Alzheimer mouse models