2021年12月，Paxlovid的问世标志着COVID-19大流行的又一个转折点，这是一种有效的抗病毒药物，已成功治疗了数百万人。但就像之前的许多抗病毒药物一样，科学家们知道，在某种程度上，Paxlovid可能会因为耐药性而失去一些功效。致力于领先于这些新出现的威胁的研究人员现在已经确定了一种全新的治疗SARS-CoV-2感染的方法——这项工作可能会产生更广泛的影响。

事实上，Thomas Tuschl实验室的一项新研究介绍了一种新型抗病毒药物的概念验证，这种抗病毒药物不仅针对SARS，而且针对许多RNA病毒，包括埃博拉病毒和登革热病毒，以及包括痘病毒在内的细胞质复制DNA病毒。这些发现可能为更快、更有力地应对未来的流行病铺平道路。“以前没有人找到抑制这种酶的方法，我们的工作确定了帽甲基转移酶作为治疗靶点，并为开发更多针对病原体的抗病毒药物打开了大门，到目前为止，我们只有有限的工具可以对抗病原体。”洛克菲勒大学Thomas Tuschl说。

新的前进道路

许多RNA病毒的繁殖方式是通过修改它们的RNA帽，这是一种特殊的结构，可以稳定病毒RNA，增强其翻译，并模仿宿主mRNA以逃避免疫防御。RNA封盖依赖于一种叫做甲基转移酶的酶，这使得它成为抗病毒治疗的诱人目标。

但是大多数抗病毒药物，包括Paxlovid，都专注于破坏蛋白酶，这是一种不同的病毒酶，可以分解蛋白质，很大程度上是因为这些酶之前是靶向的，可以阻止病毒的传播。Tuschl说：“抑制甲基转移酶需要使用非传统的RNA底物，这给药物的发现增加了新的挑战。”

作为一名RNA专家，Tuschl的工作已经导致了多种用于治疗遗传疾病的RNA疗法，对他来说，这并不是什么并发症。在流感大流行期间，他重组了他的实验室，专注于抗病毒药物的发现，Tuschl意识到，除了蛋白酶抑制剂之外，还有明显的优势。Tuschl怀疑病毒不太可能回避同时针对两种不相关的病毒酶的联合治疗，比如蛋白酶抑制剂和甲基转移酶抑制剂。他还意识到，针对与人类酶结构不同的病毒甲基转移酶的药物将具有高度选择性，并且不会损害人类酶的功能。

为了寻找能够抑制SARS-CoV-2甲基转移酶NSP14的分子，他的团队在大流行早期在大学的费舍尔药物发现资源中心筛选了43万种化合物，发现了少量抑制病毒帽甲基转移酶NSP14的化合物，NSP14是一种具有甲基转移酶活性的多功能酶。

然后，这些化合物经过广泛的化学开发过程，与桑德斯三机构治疗发现研究所合作，创造出优化的候选药物。然后，由洛克菲勒大学病毒学和传染病实验室负责人Charles M. Rice领导的研究人员进行了基于细胞的分析，这些化合物具有更好的生化抑制作用。最后，新泽西州发现与创新中心的同事们在BL3安全条件下在小鼠身上测试了这种化合物，并证明它可以与Paxlovid一样治疗COVID-19。Tuschl和他的同事们还证明，即使病毒在对它的反应中发生变异，这种治疗仍然有效，并且当与蛋白酶抑制剂联合使用时，有协同作用。

“即使在隔离状态下，病毒也很难逃离这种化合物，”Tuschl说。“但如果联合使用蛋白酶抑制剂，逃逸几乎是不可能的。”

回归基础

这些发现不仅证实了病毒甲基转移酶是有希望的治疗靶点，而且还表明Tuschl的特殊抑制剂具有最小的副作用。“这种药物起作用的机制是独一无二的，”他指出。事实上，该化合物利用了病毒甲基转移酶的独特结构特征，也需要甲基供体SAM的反应产物的存在，这意味着实验室的化合物选择性地靶向病毒，而不会破坏人类的过程。

Tuschl警告说：“我们还没有准备好在人体上测试这种化合物。理想的临床候选药物需要提高稳定性、生物利用度和一系列其他药理学特性，这些特性仍有待长期优化。我们是一个学术实验室。为此，我们需要一个行业合作伙伴。”

在不久的将来，Tuschl实验室将扩大这项工作，探索RSV，黄病毒，如登革热和寨卡病毒，以及mpox甚至真菌感染的抑制剂，这些都具有相似的酶脆弱性。他说：“这项工作为针对许多病原体打开了大门。”“这是为未来的流行病做准备的新机会。”