肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理学亚型。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法改变了NSCLC的治疗模式，但许多患者仍然存在耐药性。

近日，同济大学、中国科学院大学等机构的研究人员发现了与NSCLC的新辅助免疫治疗耐药性相关的分子特征，凸显了肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的重要性。这项研究成果于2024年12月10日发表在《Nature Genetics》杂志上。

“我们的研究为了解与NSCLC的免疫检查点阻断-化疗应答相对应的不同细胞和分子组分提供了新见解，将有利于未来的个性化免疫治疗联合化疗，”作者在文中写道。

在这项研究中，研究人员结合使用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和10x Genomics Visium空间转录组学分析。他们对26份样本中多达232,080个细胞的肿瘤和微环境特征进行表征，这些样本来自19名NSCLC患者，是在新辅助PD-1抗体治疗联合化疗前后收集的。

“许多NSCLC患者对新辅助免疫治疗联合化疗仍具有耐药性，而这种耐药性背后的分子机制尚不清楚，”他们解释说。目前的研究工作将单细胞测序与空间转录组学结合起来，对应答者和无应答者的肿瘤细胞及微环境中的细胞组成和空间结构进行分析。

在这一过程中，研究人员追踪到了涉及肿瘤和微环境细胞的治疗应答相关特征，其中一些分子特征有望为将来遏制新辅助免疫治疗联合化疗的耐药性提供信息。

他们指出，“我们鉴定出不同的肿瘤细胞特征和微环境区室，它们在对治疗的应答中表现出显著的异质性和动态变化”。

例如，研究人员发现，预后不良的病例往往存在T细胞浸润受损，这源于肿瘤边界细胞中的胶原纤维沉积。这一过程涉及到COL11A1+癌症相关成纤维细胞、肿瘤细胞和SPP1+巨噬细胞之间的相互作用。

研究还指出，肿瘤微环境中存在与T细胞启动、B细胞活化以及T细胞和B细胞分化相关的三级淋巴结构（TLS）。他们利用降维聚类将所有TLS划分为4类：Lymphoid Aggregates、Activated TLS、Declining TLS和Late TLS。

他们发现，活化的三级淋巴结构与预后改善有关，而缺氧的微环境似乎会抑制三级淋巴结构的发展，并与预后不良有关。

研究人员认为，这些研究结果“凸显了针对肿瘤微环境中的多个组分（包括成纤维细胞、巨噬细胞和三级淋巴结构）设计疗法的潜力，并提出了开发组合疗法的新途径”。