从卵子受精的那一刻起，生命就开始了一个非凡的过程：细胞开始分裂和复制，以复制自己。然而，这个过程并非完美无缺。当遗传物质被复制时，错误就会发生，产生不能正常工作的“不合适”细胞。为了保持发育正常，细胞采用了一种叫做细胞竞争的迷人的质量控制系统。然而，这一机制的很多方面仍不清楚。

现在，在最近发表在《自然通讯》上的一项研究中，日本研究人员通过对斑马鱼进行的一系列优雅的实验，揭示了生理细胞竞争和发育稳健性背后的关键机制。

大阪大学的研究小组利用斑马鱼来可视化脊髓和肌肉组织的特定细胞模式。通过阻断或抑制细胞凋亡（一种程序性细胞死亡），他们发现这些组织中的细胞模式发生了改变。

“正如预期的那样，当我们在斑马鱼发育过程中阻止细胞凋亡时，我们观察到脊髓和肌肉中的异常模式，”该研究的主要作者Kanako Matsumoto说。“这一发现强调了细胞凋亡通过细胞竞争消除不适应细胞的重要性，但它也提出了一个关键问题：这些不适应的细胞是如何被感知和移除的？”

为了揭开答案，研究小组专注于一种名为Sonic hedgehog （Shh）的蛋白质，这种蛋白质在斑马鱼组织的发育过程中具有明显的活性梯度。通过复杂的成像技术，研究人员发现，Shh活性水平异常的细胞显示出高水平的凋亡标记。此外，当细胞凋亡被阻断时，这些不适合的细胞变得更加丰富，破坏了Shh梯度。总之，这些结果表明，Shh活性异常的不适应细胞会发生细胞死亡。这就引出了另一个问题：细胞是如何将它们的Shh活性水平相互传递的？

研究小组发现，n -钙粘蛋白（一种膜蛋白）使邻近细胞能够感知并响应具有异常Shh活性的细胞，并且通过特定途径- Smad/Foxo3/活性氧/Bcl2途径清除不适合的细胞。

这一发现导致了Foxo3的鉴定，Foxo3是一种先前与长寿有关的蛋白质，是细胞竞争的中介。细胞竞争可以消除各种不适合的细胞，包括那些具有异常Wnt、Shh或致癌Ras信号的细胞，或那些具有低多能性、异常核糖体或线粒体缺陷的细胞。然而，内源性细胞竞争在器官发生中的作用和机制尚不清楚。驱动细胞竞争的因素有很多。因此，研究人员想知道：是否存在某种通用机制来调节不同类型的细胞竞争？

该研究的资深作者Tohru Ishitani说：“在斑马鱼和小鼠的各种类型的细胞竞争中，Foxo3是一种消除不适应细胞的常见介质，Foxo3介导的生理细胞竞争是消除自然产生的不适应细胞以及随后胚胎、脊髓和肌肉组织精确发育所必需的。”

Foxo3的遗传变异与长寿有关，而Foxo3活性低则与年龄相关疾病有关。Foxo3也可能通过细胞竞争来维持组织稳态的稳健性，Foxo3活性的降低将导致不适应细胞的积累。这不仅对发育障碍，而且对癌症的发生和衰老也构成了重大风险。相反，了解细胞竞争如何淘汰不适合的细胞，可能会为对抗先天性疾病、癌症、与年龄有关的疾病和衰老的新疗法提供令人兴奋的可能性，可能会改善健康和寿命。

有趣的是，Foxo3在斑马鱼和小鼠的不适合细胞中都有表达，这表明Foxo3可能是细胞竞争的普遍标记。共同主要作者Yuki Akieda总结道：“这种新的标记将使我们能够精确地检测自然产生的不适应细胞，从而帮助我们理解生理细胞竞争的重要性，并阐明不适应细胞‘异常’的原因。”