早餐吃炒鸡蛋还是吃苹果的决定可能不会决定你这一天的好坏。然而，对于你的细胞来说，在相似的微观营养物质之间做出决定可能会决定它们的整个身份。营养偏好是否以及如何影响细胞身份一直是科学家们长期以来的一个谜，直到索尔克研究所的一组免疫学家揭示了营养和细胞身份之间复杂关系的新框架。
研究人员在探索不同种类的免疫细胞时得到了答案。免疫系统依靠专门的“效应”T细胞来对抗病原体，但在艾滋病毒或癌症等慢性感染中，这些细胞的永久激活会使它们变成“耗尽”的T细胞，无法继续战斗。在这项新研究中，索克大学的科学家们发现，从醋酸盐到柠檬酸盐的营养转换在决定T细胞命运方面起着关键作用，将它们从活跃的效应细胞转变为衰竭的细胞。这一发现强调了代谢变化如何影响T细胞身份，并为维持免疫功能的干预开辟了途径。
不同的营养物质可以改变细胞的基因表达、功能和特性，这一发现极大地促进了科学家对营养与全身细胞健康之间关系的理解。也有可能开发出针对这些营养依赖机制的新疗法，以帮助T细胞保持活跃，并在能量上优化，对抗癌症或艾滋病等慢性疾病。
研究结果发表在2024年12月12日的《科学》杂志上。
“你知道这句话吗？‘你吃什么就像什么？“嗯，我们发现了一种在细胞中实际运作的方式，”该研究的高级作者、索克大学NOMIS主席Susan Kaech教授说。“这在两个层面上确实令人兴奋：在基本层面上，我们的发现表明，细胞的功能可以直接与其营养有关；在更具体的层面上，这揭示了T细胞如何变得功能失调或耗尽，以及我们可以做些什么来防止这种情况。”
代谢是将营养物质转化为代谢物和能量的中枢细胞过程。营养物质为所有细胞活动提供资源，但它们必须首先被分解成称为代谢物的小分子。代谢物有很多用途，包括促进表观遗传调节，这是一种改变细胞DNA形状以改变不同基因可接近性的过程。在任何给定时间，细胞中表达的基因决定了整个细胞的行为和身份。
研究小组想知道：代谢的这种变化是否会导致表观遗传变化，使效应T细胞变成耗竭的T细胞？营养和耗竭的T细胞分化之间有联系吗？
最重要和最常见的代谢物之一是乙酰辅酶a，它是效应T细胞和耗竭T细胞共同产生的——但有一个有趣的区别。精疲力竭的T细胞倾向于使用一种叫做ACLY的蛋白质来制造乙酰辅酶a，这种蛋白质使用柠檬酸盐，而不是使用一种叫做ACSS2的蛋白质，它使用醋酸盐。
在耗竭的T细胞中使用柠檬酸盐的acly和在效应T细胞中使用醋酸盐的acss2的优先活性激起了研究小组的好奇心，导致他们从基因上研究这两种T细胞亚型中这些代谢蛋白的产生。他们发现，ACSS2基因在功能性T细胞中表达最多，但在小鼠和人体组织样本的衰竭T细胞中表达急剧减少。相比之下，ACLY基因在效应T细胞和衰竭T细胞中的表达相似，在衰竭T细胞中的表达略高。这表明T细胞需要表达ACSS2来维持功能状态，并且随着功能耗尽，更依赖ACLY。
为了验证他们的发现，他们进入T细胞，一次一个地删除ACLY和ACSS2基因——发现ACLY的缺失增强了抗肿瘤T细胞的活性，而ACSS2的缺失则相反，降低了T细胞的功效。看到ACLY和ACSS2表达的这些差异，引发了一系列的疑问，即来自这些蛋白质的下游乙酰辅酶a是否决定了衰竭T细胞的形成。
该研究的第一作者、Kaech实验室的博士后研究员Shixin Ma说：“我们震惊和激动地发现，我们的细胞使用的营养物质类型改变了它们的基因表达和身份，这意味着我们有一个全新的营养依赖过程来靶向治疗，更好地帮助我们对抗慢性疾病。”
耗尽的T细胞依赖ACSS2，严重依赖ACLY，迫使自己使用更多的柠檬酸盐和更少的醋酸盐来产生乙酰辅酶a，尽管这两种营养物质的可用性是相等的。经过仔细观察，研究人员注意到，两个不同的、完全相同的乙酰辅酶a池堆积在细胞核的不同位置——细胞DNA存储的地方——这取决于它是通过ACSS2从醋酸盐中提取的，还是通过ACLY从柠檬酸盐中提取的。然后，将每种营养物质特异性堆与独特的组蛋白乙酰转移酶联系起来，组蛋白乙酰转移酶是一种重塑DNA并影响基因表达以改变细胞行为和身份的蛋白质。
在某种多米诺骨牌效应中，最初的营养物质最终决定了T细胞的命运——(1)代谢酶（ACSS2或ACLY）决定了所使用的营养物质，(2)代谢酶决定了乙酰辅酶a的位置，(3)乙酰辅酶a的位置决定了哪些基因修饰组蛋白乙酰转移酶被激活，(4)这些组蛋白乙酰转移酶要么维持效应T细胞的身份，要么鼓励向枯竭T细胞身份的转变。
这种营养和细胞身份之间的新联系为耗尽的T细胞身份提供了一种新的解释，反过来又为未来的治疗提供了许多新的靶点，这些靶点可以使T细胞“开启”更长时间。
“确实，这是一个前所未有的激进概念，”Kaech说。“我们看到了基于细胞营养偏好的细胞身份和功能的明显后果。这些发现的影响将不仅仅局限于免疫疗法和免疫学领域——身体中的每种细胞类型都使用这些代谢过程，因此我们的发现可以带来许多其他发现和治疗创新。”
