自闭症谱系障碍（ASD）存在明显的性别偏向，主要影响男性。这种“女性保护效应”表明，女性可能需要更高的遗传负荷才能表现出与男性相似的症状，但具体机制仍不清楚。

加拿大多伦多病童医院（SickKids）的研究人员近日开展了两项新研究，发现了X染色体上与自闭症相关的基因变异，其中包括一个名为DDX53的解旋酶编码基因。

这两篇论文发表在同一期的《美国人类遗传学杂志》（AJHG）上。

在第一项研究中，病童医院研究主任、多伦多大学的Stephen Scherer教授及其同事利用全基因组测序数据，对6,873名患者和8,981名对照进行了X染色体关联研究（XWAS）。

其中，自闭症患者中包含5,639名男性和1,234名女性，而对照组中包含5,070名女性和3,911名男性。

研究人员注意到，每诊断出一名女性患者，就有三到四名男性被诊断患有自闭症，这促使他们重点关注X染色体来探索“女性保护效应”。

根据X染色体上418,652个变异的数据，研究人员重点分析了20个位点上的变异，包括一个与自闭症存在明显关联的长链非编码RNA。

在开展四种不同的XWAS检测后，包括性别分层检测（male-XWAS和female-XWAS）、性别混合分析（both-XWAS）和荟萃分析（meta-XWAS），他们鉴定出59个与自闭症相关的变异。

在后续分析中，研究人员发现17个基因与自闭症存在关联，包括X连锁基因FGF13和解旋酶编码基因DDX53。同一个团队中的成员在另一篇论文中详细解析了DDX53中的变异如何导致自闭症。

Scherer教授表示：“这些发现有助于人们深入了解X染色体在自闭症生物学中的作用，也为某些基因（比如DDX53和FGF13）的参与提供了更多证据。” 他建议对它们进行进一步研究。

在第二项研究中，研究人员从8个非亲缘关系的家庭中找到了8名男性和2名女性自闭症患者。他们的DDX53基因都存在罕见变异，这些变异被认为具有破坏性或导致功能缺失。

此外，他们发现在一个家庭中，1名男孩疑似患有自闭症，而其母亲患有高功能自闭症。他们都携带DDX53基因缺失以及附近的lncRNA（PTCHD1-AS）异构体。他们还发现了26名自闭症患者，这些个体都携带罕见的DDX53突变，通常是母系遗传的。

尽管该基因对了解自闭症风险相当重要，而且携带该基因变异的个体具有共同的表型特征，但研究人员提醒说，他们无法在小鼠中追踪到同源基因，因此在未来研究自闭症小鼠模型时应当特别留意。

这篇论文的第一作者、意大利热那亚大学的Marcello Scala表示：“我们的发现支持DDX53与自闭症存在直接关联，这不仅对未来的临床基因检测至关重要，而且也表明它所影响的通路与自闭症的行为特征相关，这开辟了一个全新的探索领域。”