最近的一项研究深入研究了Setd2（一种组蛋白甲基转移酶）在小鼠胚胎发育中的关键作用。Setd2在组蛋白H3赖氨酸36 （H3K36me3）的三甲基化中起作用，这是一种影响基因表达的修饰，与各种癌症和发育障碍有关。该研究建立了携带患者衍生的Setd2突变的小鼠模型，为该酶在胚胎发生过程中的催化活性及其非催化功能提供了有价值的见解。
该模型包含单核苷酸突变，导致催化性死亡（CD） Setd2蛋白保留其与高磷酸化RNA聚合酶II的相互作用，但失去其组蛋白甲基转移酶活性。该研究结果强调了Setd2在支持胚胎发育中的催化功能的重要性，因为CD Setd2小鼠模型与完整的Setd2敲除模型表现出相似的胚胎致死性和血管重塑缺陷。
研究采用综合方法，包括通过同源重组技术建立Setd2- cd敲除小鼠模型，然后与现有的Setd2敲除模型进行比较分析。Setd2- cd小鼠在E10.5时表现出相当的胚胎致命性，血管重构存在严重缺陷，这表明Setd2的催化活性对这些发育过程至关重要。卵黄囊和胚胎的RNA测序和单细胞RNA测序分析显示，Setd2- cd和Setd2敲除样本中血管生成标志基因和胶原组装相关基因显著下调，表明两者具有共同的分子病理。有趣的是，与Setd2基因敲除的胚胎相比，Setd2- cd胚胎表现出轻微的发育缺陷，这是尿囊特异性5 ' Hoxa簇基因调控的差异所证明的。
这项研究的结论强调了Setd2对小鼠正常胚胎发育的催化活性的本质。研究结果还表明，Setd2的某些非催化功能可能在特定的发育背景下仍由cdsetd2蛋白发挥作用。该研究有助于了解Setd2在表观遗传调控中的作用，为进一步探索其在发育和疾病中的功能提供基础。Setd2- cd小鼠模型的建立为分析Setd2的催化依赖和独立功能提供了有价值的工具，这可能对开发针对癌症和其他疾病的Setd2治疗策略具有重要意义。
