血液中循环的肿瘤细胞是乳腺癌转移的“生殖细胞”。它们非常罕见，迄今为止还不能在培养皿中繁殖，这给治疗抗性的研究带来了困难。德国癌症研究中心（DKFZ）、海德堡干细胞研究所（HI-STEM）和海德堡NCT的研究小组首次成功地直接从乳腺癌患者的血液样本中培养出稳定的肿瘤类器官。利用这些微型肿瘤，研究人员能够破译确保癌细胞存活和抵抗治疗的分子信号通路。有了这些知识，该团队能够在实验室实验中开发出一种特异性消除这些肿瘤细胞的方法。

转移瘤是肿瘤的危险分支，它会扩散到肝、肺或脑等重要器官，通常很难治疗。尽管近几十年来乳腺癌患者的预后有了显著改善，但转移性乳腺癌仍然是一个重大挑战，因为转移性乳腺癌通常对治疗只有暂时的反应。

乳腺癌的转移是由癌细胞脱离原发肿瘤，通过血液转移到其他器官引起的。这些循环癌细胞（ctc）极其罕见，隐藏在数十亿血细胞中。Andreas Trumpp几年前就已经证明，只有少数循环肿瘤细胞能够在另一个器官中形成新的转移。这些大多具有治疗抗性的转移性“生殖细胞”非常罕见，难以分离，直到现在还不能在实验室中繁殖。

“这使得开发直接攻击转移起始细胞的靶向新疗法变得困难。然而，如果我们了解这些细胞是如何在最初的治疗中存活下来的，以及是什么驱动了它们的抵抗力，我们就可以从根本上解决乳腺癌转移的形成，也许有一天甚至可以预防它们，”该论文的第一作者、来自Trumpp实验室的Roberto Würth解释说。

Andreas Trumpp团队首次成功地从乳腺癌患者的血液样本中繁殖出ctc，并在培养皿中将其培养成稳定的肿瘤类器官。到目前为止，这总是需要绕道而行，即ctc在免疫缺陷小鼠中复杂而漫长的繁殖。为了了解肿瘤细胞如何对治疗产生耐药性，研究人员需要在疾病过程中不同时间点的肿瘤材料。与手术切除组织样本（活组织检查）相比，血液样本很简单，可以多次采集。

在疾病过程中，可以从血液样本中多次培养三维和患者特异性微型肿瘤，非常适合研究使肿瘤在治疗后存活的分子机制。对现有抗癌药物疗效的临床前试验也可以在培养皿中的类器官上快速、大规模地进行。

在海德堡NCT的临床注册试验CATCH （ClinicalTrials.gov ID: NCT05652569）中，分析了患者乳腺癌细胞的遗传多样性。由于类器官的成功培养，特朗普的跨学科研究团队与CATCH试验的专家密切合作，能够确定确保血液中乳腺癌ctc生长和存活的关键信号通路。蛋白质NRG1（神经调节蛋白1）就像一种重要的“燃料”。它与癌细胞上的HER3受体结合，并与HER2受体一起激活信号通路，确保细胞的生长和存活。同样令人兴奋的是，即使这种燃料耗尽或受体被药物阻断，细胞也会找到新的技巧。由FGFR1（成纤维细胞生长因子受体1）控制的另一种信号通路介入并确保生长和存活。

“在这种‘旁路’的帮助下，肿瘤会对外部影响做出反应，例如针对HER2的靶向治疗。这是治疗耐药性发展的关键机制，”Roberto Würth解释道。但也有出路：研究人员利用类器官表明，联合阻断两种信号通路（NRG1-HER2/3和FGFR）可以有效地阻止肿瘤细胞的增殖并诱导细胞死亡。

“从乳腺癌患者血液中培养ctc作为肿瘤类器官在实验室不同时间点的可能性是一个决定性的突破。这使得研究肿瘤细胞如何对治疗产生耐药性变得更加容易。在此基础上，我们可以开发新的治疗方法，也可以特异性地杀死耐药的肿瘤细胞。另一种可能的方法是调整现有的治疗方法，从一开始就减少甚至阻止耐药性和转移的发展。由于类器官对每个患者都是特定的，因此这种方法适用于识别或开发针对各自疾病的最佳定制疗法。”

在该方法用于治疗乳腺癌患者之前，必须首先进行临床试验。