近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心胡姣姣博士及刘聪研究员受邀在 Molecular Cell 杂志发表题为“LncRNAs chaperoning dynamic protein condensates in cancer cells”的文章，对同期同刊发表的关于lncRNA调控蛋白相分离的相关研究进行了深度解读与前瞻性展望。
蛋白质相分离通过形成动态、可逆的无膜结构，调控细胞内分子的功能和生化反应，对于维持细胞稳态、信号传递及应对环境变化具有重要意义。蛋白质相分离的异常与神经退行性疾病、癌症等多种疾病的发生和发展密切相关。作为蛋白质稳态控制系统的核心，分子伴侣在调控蛋白质相分离中起到了关键作用。刘聪课题组此前的研究发现，分子伴侣蛋白（如Hsp40、Hsp70和Hsp27等）在维持TDP-43和FUS相分离凝聚体的动态性方面发挥了核心作用，能够有效抑制相分离凝聚体的液-固相转变，从而维持其功能。
除了经典的分子伴侣蛋白之外，近年来的研究表明，一些长链非编码RNA（lncRNA）也展现了类似分子伴侣的活性。通过直接与蛋白质相互作用，这些lncRNA可以调节蛋白质的相分离过程，从而维持细胞内相分离凝聚体的稳态。例如，SLERT通过与RNA解旋酶DDX21相互作用，促进DDX21发生相分离，同时有效防止其过度聚集和功能丧失。NEAT1通过与核斑点相关蛋白（如TDP-43和NONO）结合，促进这些蛋白发生相分离，并防止其发生液-固相转变。此外，中山大学陈月琴和王文涛课题组近期的研究发现，lncRNA DNAJC3-AS1能够结合核仁纤维蛋白（Fibrillarin, FBL），既促进其相分离形成凝聚体，又能防止FBL的异常聚集。这一发现进一步扩展了对lncRNA在蛋白质凝聚体调控中功能的理解。相关研究成果近日发表于 Molecular Cell杂志，并由刘聪研究员受邀撰写了评论文章，对该工作进行了深入解读和展望。
研究人员利用邻近标记技术结合RNA免疫共沉淀和RNA测序技术，筛选出lncRNA DNAJC3-AS1为FBL相分离的调控分子。通过对DNAJC3-AS1的敲低和过表达实验，发现该lncRNA通过调控FBL凝聚体的动态性，维持核仁中FC/DFC单元的结构与功能，特别是在FBL高表达条件下，能有效防止其发生液-固相转变。进一步的分子机制研究表明，FBL可以直接与DNAJC3-AS1相互作用。另一方面，DNAJC3-AS1自身包含多个FBL结合位点，因而能够与多个FBL分子同时发生相互作用。这种多位点相互作用对于调节FBL凝聚体的行为至关重要。具体而言，DNAJC3-AS1不仅促进了FBL相分离凝聚体的形成，还抑制了FBL分子间的过度相互作用，从而有效阻止其发生液-固相转变（图1）。总之，DNAJC3-AS1在FBL凝聚体中的调控作用的发现，以及其在癌症中的重要功能，为特异性靶向这些无膜细胞器提供了新的研究方向，同时也加深了对lncRNA分子伴侣活性的理解。
图1. lncRNA DNAJC3-AS1 促进FBL凝聚并抑制FBL聚集，从而促进癌细胞增殖
中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组博士后胡姣姣为本文的第一作者及通讯作者。刘聪研究员为本文的共同通讯作者。本项目受到国家自然基金委，中国科学院及上海市科委等的基金支持。
原文连接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.11.028
