由德克萨斯大学西南医学中心的研究人员领导的一项研究表明，一种叫做OTP的基因突变通过控制另一种已经被抗肥胖药物靶向的基因的输出而导致肥胖。发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上的这一发现，可能会为某些类型的肥胖带来新的治疗方法。肥胖是一个日益严重的健康问题，目前影响着全球超过10亿人。

内科学和神经科学副教授、德克萨斯大学西南分校下丘脑研究中心首席研究员Chen Liu博士是Peter O 'Donnell Jr. Brain Institute的研究员。

“我们的研究揭示了一组患者严重肥胖的分子基础，并提出了一种潜在的治疗方法，”通讯作者、德克萨斯大学西南分校下丘脑研究中心的内科学和神经科学副教授、首席研究员Chen Liu博士说。Liu博士也是Peter O 'Donnell Jr. Brain Institute的研究员。

Chen Liu博士解释说，人类和其他动物吃或不吃的动力在很大程度上是由大脑中一个叫做下丘脑的部分控制的。作为这个复杂机制的一部分，在一些下丘脑神经元表面发现的一种名为黑素皮质素4受体（MC4R）的蛋白质与不同的蛋白质结合，这些蛋白质要么抑制饥饿感，要么增加饥饿感。先前的研究表明，导致MC4R功能丧失的突变会导致严重的儿童期肥胖，而增加MC4R活性的突变与预防肥胖有关。

然而，Chen Liu说，令人惊讶的是，我们对神经元如何控制MC4R的数量知之甚少，而MC4R反过来又会影响这种蛋白质防止肥胖的程度。

为了回答这个问题，Liu博士和他的同事们对小鼠进行了测试，以确定哪些基因负责在下丘脑神经元中产生MC4R。他们很快就锁定了OTP，这种蛋白在小鼠和人类体内都能产生一种蛋白质，这种蛋白质似乎直接与控制MC4R表达的DNA序列结合。这些因素提示OTP可能调控MC4R的产生。

当研究人员对老鼠进行基因改造，使其关闭睡眠时间时，这些动物的体重显著增加，并在换成高脂肪饮食时变得肥胖。仔细观察发现，他们的体重增加是由于饮食增加。进一步的研究表明，被改变的动物产生的MC4R明显少于它们的同伴，这增加了OTP影响下丘脑神经元产生MC4R的证据。

为了进一步证实OTP的可疑作用，Liu博士的团队与英国剑桥大学的一个研究小组合作，该小组将一些儿童的严重肥胖与OTP的功能丧失突变联系起来。研究人员在培育出与一个孩子携带相同突变的小鼠后，发现这些动物出现了早发性肥胖、高胆固醇、脂肪肝疾病和2型糖尿病——所有这些问题都是这个孩子也患有的。当科学家用setmelanotide（一种用于治疗由MC4R信号缺陷引起的罕见遗传肥胖的药物）治疗小鼠时，这些健康问题逐渐得到逆转。

Liu博士说，这些结果表明，OTP是科学家认为与人类肥胖有关的少数基因之一。在英国生物银行（一个位于英国的大型基因登记处）进行的一项搜索表明，一些携带这种基因突变的人报告了肥胖问题。Liu博士补充说，Setmelanotide也可能对治疗这些患者的肥胖有用。