2020年，随着COVID-19大流行的升级，许多大学暂停或控制了实验室研究，试图限制病毒的传播。在圣路易斯的华盛顿大学医学院，发育生物学家Aaron Johnson表示在他的实验室里需要有一个人来维持一切运转。当时从事肌肉发育生物学研究的博士后Shuo Yang站出来了。
Yang是一名训练有素的免疫学家，现在就职于复旦大学，他很想了解更多关于这种在世界上肆虐的病毒的信息。由于他的模型生物——果蝇——对SARS-CoV-2病毒不敏感，Yang在果蝇的大脑中产生了一种表达冠状病毒蛋白的果蝇，这种蛋白质被称为开放阅读框3a，或ORF3a，以模拟感染他观察到这会导致运动功能受损；果蝇已经失去了对抗重力向上爬升的能力。
研究人员指出，这种行为与人类疾病的一些一般症状相似。Johnson说：“当你生病时，你的肌肉真的很累很疼。我们都有过这样的经历。”这促使他们更详细地探索这一现象。
大约四年后，他们的研究表明，病毒和细菌感染诱导的细胞因子干扰了果蝇和小鼠骨骼肌中的线粒体活动，这为为什么大脑感染会导致运动功能障碍提供了新的见解发表在《科学免疫学》（Science Immunology）上的研究结果强调了脑-肌肉信号轴，它揭示了缓解神经炎症相关肌肉疼痛的潜在治疗靶点。
在观察了ORF3a诱导的果蝇运动功能障碍后，Johnson的团队探索了细菌感染是否会产生与病毒感染相似的免疫反应，从而对果蝇运动产生相同的影响。当研究人员用大肠杆菌感染果蝇的大脑时，果蝇在24小时内清除了感染，但表现出长达9天的运动功能障碍。
为了确定短期中枢神经系统（CNS）感染导致长期运动问题的机制，研究人员评估了骨骼肌细胞的结构和外观，包括线粒体，这是重要的能量产生中心。ORF3a和大肠杆菌感染均导致骨骼肌线粒体活性降低。
Yang知道感染可以改变受感染组织分泌的化学物质，包括像细胞因子这样的信号分子，所以他深入研究文献来寻找可能的候选物质unpairs -3 （Upd3）是一种与哺乳动物白细胞介素-6 （IL-6）相对应的蝇类细胞因子，是促使蝇类组织分泌的重要细胞因子
当他们分析受感染果蝇大脑中的基因表达时，他们发现Upd3水平增加了。Johnson说，在测试第一个候选细胞因子方面取得成功是“一点点运气和大量的努力”。“俗话说，在图书馆呆一天，就能省下一个星期的实验台时间。”
在果蝇中，Upd3激活Janus激酶(JAK)-信号转换器和转录激活因子（STAT）通路，在果蝇的发育和免疫应答中起重要作用然而，该途径的过度活动会损害骨骼肌中正常的线粒体活动研究人员调查了这一途径是否参与破坏肌肉线粒体活性以响应Upd3分泌。他们观察到感染增加了骨骼肌中JAK-STAT通路中一个基因的表达，这表明该通路参与了介导脑肌串扰。
一旦他们确定了Upd3和肌肉功能障碍之间的联系，他们就开始研究感染上调Upd3产生的机制。感染可以触发活性氧（ROS）的产生，从而诱导许多细胞类型的细胞因子表达当研究人员在果蝇的中枢神经系统中表达ROS还原酶时，受感染的果蝇表现出更高的肌肉线粒体活性。
这些实验使研究人员得出结论，中枢神经系统感染诱导的活性氧触发细胞因子的产生，细胞因子离开大脑，进入骨骼肌，在那里它们抑制线粒体活动。
接下来，研究人员调查了哺乳动物中是否也有类似的途径。他们将ORF3a注射到小鼠的中枢神经系统中，结果导致ROS升高，细胞因子（包括IL-6）水平升高，并在小鼠大脑中诱导细胞死亡。这些小鼠在常规的跑步实验中表现出疲劳，仔细观察它们的肌肉细胞发现线粒体功能障碍。
Johnson说：“这些结果非常有趣和令人兴奋。当小鼠的数据开始概括果蝇的观察结果时，它变得更加令人兴奋。”果蝇脑内的COVID蛋白表达积累了ROS（红色），激活了脑肌信号。
Johnson的团队利用来自果蝇和小鼠的数据，想知道类似的过程是否也可能在人类身上起作用，事实上，组织学分析显示，死亡的SARS-CoV-2患者的大脑中存在ORF3a。
最后，研究小组探讨了在非传染性疾病（如阿尔茨海默病AD）中，类似的参与者是否调节大脑和肌肉之间的相互作用，这种疾病会导致神经炎症和肌肉无力。研究人员对先前发表的研究进行了荟萃分析，结果显示AD患者的血清IL-6水平高于对照组。
为了测试在果蝇身上模拟阿尔茨海默病是否会触发类似的途径，研究人员在大脑中表达了淀粉样蛋白-一种与阿尔茨海默病病理有关的神经毒性蛋白。这导致运动功能障碍，并伴有大脑中ROS和Upd3表达的增加。
圣犹达儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）研究组织间信号的科学家Fabio Demontis没有参与这项研究，他说：“这是一篇非常严谨的论文，用多种方法做得很好，用多种模式生物做得更令人印象深刻。”由于其他研究小组发现，患有COVID-19的人有隔膜功能障碍，隔膜是一种参与呼吸的骨骼肌，Demontis说，调查这种损伤是否涉及类似的炎症途径，可以帮助科学家确定呼吸系统疾病的潜在治疗方法
Demontis说，总的来说，这些结果为器官间交流领域增加了一个新的组成部分。他们还建议IL-6和通路中的其他参与者作为预防神经炎症引起的肌肉疲劳的潜在目标。
Johnson表示赞同：“希望这篇论文能唤起人们开始考虑将IL-6作为治疗严重慢性炎症患者的目标。”
接下来，他的团队计划设计并进行临床试验，以测试已经获得食品药品监督管理局（FDA）批准的IL-6抗体对AD或long-COVID患者运动功能的影响。
