西奈山的研究人员对一种关键蛋白质的机制进行了有价值的揭示，这种蛋白质调节海马的可塑性和功能，海马是大脑中涉及记忆和学习的关键区域，随着老鼠年龄的增长而减少。

该团队的研究结果发表在《分子精神病学》杂志上，可以为更好地理解这种被称为金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2)的蛋白质如何潜在地靶向与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病，以帮助恢复大脑中受影响的分子过程铺平道路。

众所周知，衰老是包括阿尔茨海默病在内的许多神经退行性疾病的首要风险因素。西奈山的研究人员和其他人之前的研究发现，年轻血液中富含的蛋白质，包括TIMP2，可以通过影响海马体内与记忆相关的神经过程的可塑性来恢复年老动物的大脑功能。尽管有了这一重要发现，但人们对TIMP2如何在分子水平上调节海马体可塑性的生物学知之甚少。

西奈山伊坎医学院神经科学和神经学助理教授、该论文的资深作者约瑟夫·卡斯特拉诺博士说:“在我们最新的研究中，我们详细描述了一种涉及这种蛋白质的分子联系，这种蛋白质将可塑性过程(包括成年期新神经元的产生)与海马微环境的结构性质(或我们称之为细胞外基质)联系在一起。”TIMP2通过细胞外基质的成分改变微环境的灵活性来控制这些过程。研究调节细胞外基质的途径对于设计治疗可塑性受到影响的疾病的新疗法可能很重要。”

在他们的工作中，研究小组使用了一种突变小鼠模型，模拟血液和海马体中TIMP2水平的下降，这种情况已知会随着年龄的增长而发生。该团队还创建了一个模型，使研究人员能够专门针对并删除海马中神经元表达的TIMP2池。这些模型，结合RNA测序、共聚焦成像、超分辨率显微镜和行为研究，可以对TIMP2对可塑性的调节进行详细的分子检查。

包括第一作者安娜·卡塔琳娜·费雷拉博士(Castellano博士小组的博士后)在内的研究人员发现，TIMP2的缺失会导致海马体中细胞外基质成分的积累，同时可塑性过程也会减少，包括成年神经元的生成、突触完整性和记忆。细胞外基质是由许多大分子组成的网络，它们构成了细胞周围和细胞之间的结构微环境。

Castellano博士指出:“我们用一种酶直接靶向这种表型，这种酶被输送到海马体，影响细胞外基质，发现通常在TIMP2减少的情况下受损的可塑性过程现在得到了恢复。”“这一发现对于从根本上理解与记忆有关的大脑区域的可塑性是如何在结构水平上受到调节的，具有重要意义。”

总的来说，这些发现表明，调控细胞外基质的过程可能是设计提高大脑可塑性方法的一个重要方向。Castellano博士的实验室专注于描述有可能逆转大脑衰老特征的因素，他计划探索TIMP2以外调节细胞外基质的分子，并对这项研究在减轻与衰老相关的各种疾病方面的进展持乐观态度。

本研究由美国国立卫生研究院、国家老龄研究所(R01AG061382, RF1AG072300, T32AG049688)资助。