神经元通过一种叫做神经递质的化学信号相互交流。St. Jude儿童研究医院的科学家利用结构生物学专业知识确定了水疱单胺转运蛋白2 (VMAT2)的结构，VMAT2是神经元通信的关键组成部分。通过观察不同状态下的VMAT2，科学家们现在更好地了解了它的功能，以及蛋白质的不同形状如何影响药物结合——这是治疗多动症(过度运动)疾病(如图雷特综合症)的药物开发的关键信息。这项研究今天发表在《自然》杂志上。 

我们的神经元是如何相互交流的 

单胺类化合物，包括多巴胺、血清素和肾上腺素，在神经元交流中起着核心作用。这些分子影响大脑的工作方式，控制我们的情绪、睡眠、运动、呼吸、循环和许多其他功能。单胺是由神经元产生和释放的神经递质(信号分子)，但在它们被释放之前，它们必须首先被包装成囊泡。 

神经递质在突触(化学信号从一个神经元传递到另一个神经元的连接处)释放之前，囊泡是储存神经递质的细胞隔室。把囊泡想象成神经元细胞的货船——神经化学物质被装入其中，并被带到它们需要去的地方。VMATs是这些囊泡膜上的蛋白质，它将单胺类物质运送到其中的空间，就像货船的装载起重机一样。 

“VMATs是将这些单胺类神经递质包装到突触囊泡中所需的转运蛋白，”St. Jude结构生物学系的共同通讯作者Chia-Hsueh Lee博士解释说。 

一旦VMAT用单胺填充了囊泡，“货船”就会向突触间隙(神经元之间的空间)移动，在那里释放化合物。 

单胺转运蛋白的多面体 

VMAT有两种类型:VMAT1和VMAT2。VMAT1更专门化，仅在神经内分泌细胞中发现，而VMAT2在整个神经系统中发现，具有重要的临床意义。 

“我们知道VMAT2在生理上非常重要，这种转运体是用于治疗舞蹈病和图雷特综合症等多动障碍的药理学相关药物的靶标。”

尽管它们很重要，但VMAT2的结构仍然难以捉摸，这将使研究人员能够研究它是如何完全工作的。Lee和他的团队使用冷冻电子显微镜(cro - em)获得了VMAT2与单胺5 -羟色胺和药物tetrabenazine和利血平结合的结构，这两种药物分别用于治疗舞蹈病和高血压。这不是一件容易的事。

共同第一作者Yaxin Dai博士解释说：“VMAT2是一种小的膜蛋白，这使得它成为低温电镜结构测定的一个非常具有挑战性的目标。” 

尽管困难重重，并且使用了一些巧妙的技巧，研究小组还是捕获了VMAT2的多个结构，这使他们能够梳理出蛋白质的功能，并研究这些药物的确切工作原理。“VMAT转运体在运输底物时采用多种构象[形状]。这被称为交替进入运输，其中蛋白质要么向外，要么向内，”共同第一作者，圣裘德结构生物系的Shabareesh Pidathala博士解释说。“为了在原子水平上完全获得机制理解，我们需要捕获这种转运体的多种构象。” 

回答一个40年前的问题 

研究人员发现，这种动态机制意味着药物有多种结合机会。他们证实利血平和丁苯那嗪结合两种不同的VMAT2构象。“30或40年的药理学研究表明，这两种药物以不同的方式与转运体结合，”Pidathala说，“但没有人知道这是如何工作的原子细节。我们的结构很好地证明了这两种药物稳定了转运蛋白的两种不同构象，从而阻止了它的活性。” 

VMAT2与血清素结合的结构使研究人员能够确定与神经递质相互作用并驱动运输的特定氨基酸。李说:“我们相信这是一种共同的机制，这种转运体使用这种机制来参与所有的单胺。” 

虽然这项工作为理解单胺转运提供了巨大的飞跃，但Lee和他的团队正在更深入地研究其机制。例如，单胺类物质进入囊泡是由质子向另一个方向运动而产生的。“我们确定了对质子依赖过程很重要的氨基酸，”Lee说，“但我们仍然不知道质子是如何驱动这种运输的。”确定这种机制是我们未来的方向，这将有助于我们充分了解这种转运体是如何工作的。”

 作者和资助

该研究的另一位第一作者是北京大学生命科学学院的Shuyun Liao。该研究的共同通讯作者是北京大学生命科学学院的Zhang Zhe。其他作者包括圣犹达大学的 Xiao Li 和Chi-Lun Chang，以及北京大学生命科学学院的Changkun Long。