据自然旗下的《Exp Mol Med》杂志2月3日报道，一项最新研究揭示了抑制星形胶质细胞中的 GABA 转氨酶（GABA-T）对大脑神经抑制和行为的显著影响。研究人员发现，这种抑制不仅能增强持续抑制，还会削弱海马依赖的空间记忆功能。这一发现为开发针对癫痫等脑部疾病的新型治疗方法提供了重要的理论基础。
GABA（γ - 氨基丁酸）是大脑中主要的抑制性神经递质，其代谢过程受到严格调控。GABA 转氨酶（GABA-T）是唯一负责降解 GABA 的酶，因此成为调节大脑抑制性活动的关键靶点。此前的研究表明，抑制 GABA-T 可以增加 GABA 的积累，从而增强神经元的抑制性活动，这在治疗癫痫等过度兴奋性神经疾病中具有潜在的治疗价值。然而，此前的研究主要集中在 GABA 能神经元上，对于星形胶质细胞中 GABA-T 的作用及其对持续抑制的贡献尚不清楚。
持续抑制是一种由 GABA 与高亲和力 GABA_A 受体（GABAARs）结合而产生的持续性抑制性信号传导，这种信号传导对调节神经元兴奋性起着重要作用。在某些病理状态下，持续抑制的增强或减弱与神经退行性疾病、代谢紊乱、运动障碍、创伤和精神疾病等密切相关。因此，深入研究持续抑制的调节机制对于理解这些疾病的发病机制具有重要意义。
研究人员利用基因敲低（KD）技术，通过短发夹 RNA（shRNA）特异性地抑制 GABA-T 的表达。实验中，研究人员首先对大脑中所有细胞类型的 GABA-T 进行了普遍敲低，随后通过星形胶质细胞特异性的 GABA-T 救援实验，验证了星形胶质细胞中 GABA-T 对持续抑制的贡献。实验主要关注海马齿状回（DG）区域，该区域对空间学习和记忆至关重要，且易受持续抑制的调节。
研究人员通过电生理记录技术测量了齿状回颗粒细胞中的 GABA 电流，并分析了抑制 GABA-T 对神经元兴奋性和行为的影响。此外，研究人员还使用了药物四环素（TTX）来区分由动作电位依赖的突触 GABA 溢出和非动作电位依赖的 GABA 释放对持续抑制的贡献。
实验结果显示，普遍抑制 GABA-T 显著增加了齿状回颗粒细胞中的持续 GABA 电流，这种增加主要是由于星形胶质细胞释放的 GABA 增加，而非动作电位依赖的突触 GABA 溢出。通过星形胶质细胞特异性的 GABA-T 救援实验，研究人员发现，这种救援可以将增加的持续 GABA 电流恢复到接近对照组水平，表明星形胶质细胞中的 GABA-T 是增强持续抑制的主要来源。
进一步的实验表明，抑制 GABA-T 后，TTX 不敏感的持续 GABA 电流显著增加，而 TTX 敏感的持续 GABA 电流没有显著变化，这表明增强的持续抑制主要是动作电位独立的。此外，普遍抑制 GABA-T 还降低了颗粒细胞的放电概率，并损害了依赖背侧海马的空间记忆功能。这些影响通过星形胶质细胞特异性的 GABA-T 救援得到了完全逆转。
这项研究首次明确指出，星形胶质细胞中的 GABA-T 在调节持续抑制中发挥着关键作用。抑制星形胶质细胞中的 GABA-T 可以增强持续抑制，从而调节神经元的兴奋性和相关行为。这一发现为开发针对癫痫等脑部疾病的新型治疗方法提供了重要的理论依据，表明通过调节星形胶质细胞中的 GABA-T 可能成为一种有效的治疗策略。
研究人员指出，尽管抑制 GABA-T 在治疗癫痫等疾病中具有潜在的治疗价值，但其对认知功能的潜在影响也不容忽视。因此，在开发相关药物时，需要综合考虑其对神经抑制和认知功能的双重影响，以实现最佳的治疗效果。未来的研究将进一步探索 GABA-T 抑制在其他脑区和疾病模型中的作用，为开发更安全、更有效的治疗方法提供更多的科学依据。
