多年来，科学家们一直把注意力集中在淀粉样蛋白的积累上，认为这是导致AD的罪魁祸首阿尔茨海默氏症但一项新的研究表明，真正的问题可能在于大脑中停滞的蛋白质切割过程。
研究人员发现，PSEN1基因的突变破坏了γ分泌酶修饰淀粉样前体蛋白（APP）的方式，导致有害中间体的积累。这一发现将焦点从淀粉样蛋白转移到酶无法正确处理APP上，为恢复这种被破坏的过程的治疗策略打开了新的大门。
根据一项新的研究，阿尔茨海默病可能是由大脑中蛋白质加工的停滞引起的。
这项研究发表在《eLife》杂志上，探讨了早老素-1 （PSEN1）基因的突变如何干扰淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的加工。正常情况下，APP会被分解成淀粉样蛋白（Aβ），这种蛋白会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。这项研究提供了强有力的证据和详细的分析来支持这种联系，其发现可能有助于开发新的阿尔茨海默病治疗方法。
多年来，科学家们一直在研究淀粉样蛋白级联假说，该假说认为，Aβ蛋白的积累会引发一系列有害事件，导致神经变性和痴呆。然而，这项新的研究将焦点转移到蛋白质加工系统本身的问题上，为疾病的根本原因提供了一个新的视角。“尽管在了解导致Aβ聚集的突变方面取得了进展，但关于神经毒性Aβ蛋白组装的不确定性仍然存在，”该研究的主要作者、美国堪萨斯大学药物化学研究助理Parnian Arafi说。“此外，针对Aβ蛋白或其聚集体的治疗的临床试验只有适度的效果，这促使人们重新评估Aβ作为阿尔茨海默病过程的主要驱动因素。”
现在越来越多的焦点放在Aβ的产生上，这一过程被称为蛋白质水解，在这个过程中，一种叫做淀粉样前体蛋白（APP）的前体蛋白被一种叫做γ分泌酶（γ分泌酶）的酶修饰。
资深作者、堪萨斯大学Mathias P. Mertes药物化学教授Michael Wolfe和他的同事们先前已经证明，早发性家族性阿尔茨海默病（FAD）中发现的突变可以阻止γ-分泌酶有效地修剪APP，从而导致APP/ Aβ中间体长形式的积累。此外，在FAD的蠕虫模型中，他们发现即使Aβ不存在，这些停滞的γ-分泌酶- app复合物也会导致神经退行性变。
在目前的研究中，研究小组将他们的分析扩展到在早发性FAD中发现的另外六个突变，测量每个突变对Aβ产生的每一步的影响。显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）正在研究这些突变，因为它们会导致27至58岁之间的人患上阿尔茨海默病。
为了探索突变的影响，他们产生并纯化了突变的γ-分泌酶蛋白，然后将其与APP片段孵育。这使他们能够通过使用一种称为质谱法的技术测量产生的蛋白质片段来确定突变的γ分泌酶是如何修饰APP的。他们发现，所有测试的γ-分泌酶突变都会导致多个APP处理步骤的缺陷，其性质取决于特定突变。通过测量每种突变产生的不同产物，研究小组可以定量地揭示每种突变如何特异性地影响不同APP/Aβ中间蛋白的产生。
在蛋白质水解过程中，γ-分泌酶首先与APP结合在一起，然后在剪切时与随后的中间形式的蛋白质结合在一起。为了测试FAD突变对这些酶-底物复合物稳定性的影响，研究小组使用了一对针对APP片段和酶的荧光标记抗体——荧光量的减少表明酶和底物接近，即结合在一起。
对于所有测试的突变体，与正常功能酶相比，荧光信号减弱，表明这些突变增加了酶-底物复合物的稳定性。这一结果与最初的蛋白质分解分析是有意义的，这表明蛋白质分解过程已经停滞。
Arafi说：“我们已经证明，这些突变导致蛋白质水解停滞，并使酶与其底物以中间形式稳定下来。这些发现与我们的‘停滞复合体’假设一致，即即使在没有淀粉样蛋白产生的情况下，这些酶-底物复合体也会引发神经退行性变。”
“在确定阿尔茨海默病的驱动因素和发现有效治疗方法方面的困难表明，淀粉样蛋白以外的实体和过程可能在神经变性中起关键作用，”Wolfe说。“通过专注于家族性阿尔茨海默病，我们简化了对致病机制的识别，为开发新的治疗方法打开了大门。我们提出γ-分泌酶激活剂可以挽救停滞的蛋白质水解，可以补充针对其他阿尔茨海默病相关途径的治疗。”
参考文献：“Alzheimer-mutant γ-secretase complexes stall amyloid β-peptide production” by Parnian Arafi, Sujan Devkota, Emily Williams, Masato Maesako and Michael S Wolfe, 21 January 2025, eLife.
